IgE与哮喘的发病机制

IgE—哮喘疾病的

重要机制和治疗靶点整理ppt目录1IgE是哮喘疾病的重要机制2抗IgE治疗的临床应用IgE在哮喘发病机制中的作用IgE与哮喘表型IgE与哮喘气道重塑整理ppt50年来IgE相关的里程碑事件1966–7IgE被发现11968IWHO正式宣布IgE的发现11967

放射变应原吸附试验的开发21970血浆别离纯化为研究提供了一种人IgE试剂31970s

认识到IgE在组胺释放中的作用41989

确定了高亲和力IgE受体(FcεRI)的结构42002绘制了IgE的结构52003

奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘62021

奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹*91970在嗜碱性粒细胞上发现人IgE受体(FcεRI)41976

肥大细胞的体外培养鉴定4*不能使用H1抗组胺药物治疗2005

奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘72021

奥马珠单抗在美国获批用于≥6岁未控制的过敏性哮喘101.JohanssonSG.CurrAllergyAsthmaRep2021;11:173–7;2.WideL,etal.Lancet1967;2:1105–7;3.IshizakaK,IshizakaT.JAllergyClinImmunol2021;137:164650;4.SaitoH,etal.AllergolInt2021;62:3–12;5.WanT,etal.NatImmunol2002;3:681–6;6.XolairUSPrescribingInformation2021;7.XolairEuropeanSPC2021;8.pharmatimes/news/novartis_asthma_drug_xolair_gets_eu_ok_for_young_children_983767;9.nibr/news/media-releases/novartis-announces-xolair%C2%AE-approved-eu-first-and-only-licensed-therapy-chronic;10.pharma.us.novartis/news/media-releases/novartis-announces-fda-approval-xolairr-omalizumab-pediatric-allergic-asthma2021

奥马珠单抗在欧洲获批用于≥6岁重度持续性哮喘8整理ppt1966年，首次发现IgE1966年，美籍日本人Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次别离出免疫球蛋白E(IgE)免疫球蛋白E(IgE)Ishizaka夫妇IshizakaK,etal..JImmunol1966;97(1):75-85.整理pptIgE的分子结构IgE与高亲和力受体(FcԐRI)结合，介导炎症反响IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)，与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL为结合抗原部位，IgE重链为Ԑ链，其恒定区(C)有四个结构域，即CԐ1-CԐ4N-糖基化位点重链(H)轻链(L)二硫键相连IgE在哮喘发病机制中的作用HannahJ.etal.NatRevImmunol2021;8(3):205-217HolgateST,etal.QJMed1998;91:171–184.IgE与受体结合IgE主要通过结合FcԐRI引起炎症反响IgE的Fc受体包括高亲和力的FCԐRI，和低亲和力的FCԐRII/CD23IgE与FCԐRI的α链结合，β链及γ链参与信号转导FCԐRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞外表整理pptIgE高亲和力受体(FcԐRI)表达于多种细胞抗原递呈细胞巨噬细胞血小板上皮细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞IgE平滑肌细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞HannahJ.etal.NatRevImmunol2021;8(3):205-217IgE在哮喘发病机制中的作用整理ppt*对数刻度IgE水平是哮喘发病的危险因素血IgE(IU/mL)*哮喘(比值比)*n=2,6570.3213.210321003201,0003,2001.02.55.0102040本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性BurrowsB,etal.NEnglJMed.1989Feb2;320(5):271-7.整理pptIgE水平与哮喘严重程度显著相关持续哮喘严重程度平均总血清IgE(IU/mL)7006005004003002001000未发作(n=65)间歇(n=70)轻度(n=142)中度(n=65)重度(n=53)CarrollWD,etal.ArchDisChild.2006May;91(5):405-9.选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一局部。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关整理pptIgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加TanakaA,etal.RespirRes2021;15(1):144.患者比例(%)P*=0.014*:p值表示各组之间均有显著差异IgE水平增加，哮喘未控制比例更高一项于2021年-2021年在日本进行的回忆性研究：纳入154例年龄为21~82岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值超过0.15log10kU/L.总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高既往1年中哮喘急性发作比例(%)P=0.042整理ppt过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反响在炎症反响中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1过敏原驱动的Th2炎症遗传因素辅助因子病毒污染物金黄色葡萄球菌上皮免疫细胞DCs、Th2、ILC2增强IgE合成的信号IL-4/IL-13CD40配基化BLIMP-1X-盒结合蛋白1B细胞IgE+B细胞产IgE浆细胞整理ppt多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.整理ppt过敏原与哮喘中IgE的产生相关早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过敏反响2过敏原是环境抗体，可诱导特异性IgE生成1在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床病症依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反响性1常见的长期过敏原主要包括2:尘螨宠物皮屑蟑螂1.FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.2.UrbanoFL,etal.JManagCarePharm2021;14(1):41-49过敏原与哮喘IgE应答整理ppt过敏原与哮喘IgE应答HDM所引起的致敏影响近30%全球人群，是哮喘的主要风险因素1.ArbesSJJr,etal.JAllergyClinImmunol.2005Aug;116(2):377-83.2.PeatJK,etal.AmJRespirCritCareMed.1996Jan;153(1):141-6.纳入美国NHANESⅢ(第三次国家健康和营养调查)中所有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验127.5%n=108636-59岁美国人群中，屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原Derp1水平，旨在确认暴露于Derp1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原Derp1的水平有关校正后，患有哮喘的比值比平均Derp1水平(μg/gm)r2=0.82，P=0.013哮喘定义为存在近期喘息和气道高反响性整理pptFroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.过敏原的IgE应答与多方面因素相关010203特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反响不同非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥胖或胃食管反流)可能影响气道反响性和病症最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原因过敏原与哮喘IgE应答整理ppt多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.整理ppt病毒与哮喘IgE应答哮喘发生风险与病毒感染相关JacksonDJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2021Oct1;178(7):667-72.一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚合酶链反响评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘发生的相关性喘息性疾病RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*与无病毒感染相比，P＜0.05；+与RSV相比，P＜0.056岁时的哮喘风险(%)6040200**+*+整理ppt哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFNα分泌减少病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-α，激活气道固有免疫应答健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-α对病毒进行应答而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs外表的高亲和力IgE受体FcεRI表达增加，从而可减弱IFN-α对气道病毒感染的应答DunicanEM,etal.AnnAmThoracSoc.2021Nov;12Suppl2:S144-9.病毒与哮喘IgE应答健康个体气道无Th2炎症，且循环IgE水平低哮喘患者气道存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加鼻病毒1型干扰素干扰素更少呼吸道易受病毒感染保护呼吸道免于病毒感染pDC整理pptIgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制：IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用LynchJP,etal.EurRespirJ.2021Jan;43(1):264-75.病毒与哮喘IgE应答过敏原感染病毒的细胞细胞膜细胞核内质体核糖核酸和脱氧核糖核酸细胞质基质免疫受体酪氨酸活化基序域NF-κB及IRF7通路整理ppt病毒与哮喘IgE应答在暴露于呼吸道病毒情况下，过敏性哮喘患者的INF-α水平较对照组更低GillMAetal.JImmunology2021;184:5999-6006.一项研究，共纳入56例受试者，其中26例过敏性哮喘患者，30例为对照个体。旨在比照过敏性哮喘患者与非哮喘对照个体pDC的流感病毒诱导的应答IFN-α(pg/ml)P=0.04IFN-α(pg/ml)P=0.07整理ppt多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.整理ppt大气污染与早期IgE致敏也具有相关性污染物与哮喘IgE应答GruzievaO,etal.JAllergyClinImmunol.2021Jan;129(1):240-6.在BAMSE出生队列研究中，纳入超过2500例瑞典儿童，在8岁以前进行重复问卷和血样采集。以氮氧化物的室外浓度作为尾气颗粒的标志、气体动力学直径＜10mm的颗粒(PM10)主要代表道路灰尘。采用扩散模型对住宅、日托中心以及学校地址周围的氮氧化物浓度和PM10进行评估。在4岁和8岁时，将时间权重的平均空气污染的暴露量与常见吸入性和食物过敏原IgE水平进行关联整理ppt污染物与哮喘IgE应答与生理盐水相比，柴油废气颗粒(DEPs)激发4天后，局部IgE水平明显升高Diaz-SanchezD,etal.JClinInvest.1994Oct;94(4):1417-25.一项研究，纳入11例未吸烟的健康志愿者，年龄23-48岁，使用不同剂量的DEP进行鼻激发试验，调查DEP对局部免疫球蛋白产生的影响，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反响选取4例有代表性的个体，比照其采用DEP或生理盐水激发后对IgE水平的影响IgE(ng/ml)第0天第4天第7天第10天DEP激发生理盐水激发DEP：柴油废气颗粒整理ppt臭氧和二氧化氮也可增强敏原的过敏能力其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破坏上皮细胞连接，增强气道炎症，促进过敏原颗粒释放，并诱导常见过敏原(如桦树花粉Betv1)的硝化，从而使过敏原过敏能力增加FroidureA,etal.EurRespirJ.2021Jan;47(1):304-19.污染物与哮喘IgE应答诱导臭氧、SO2气道炎症↑其他过敏原硝化过敏能力↑促进过敏原颗粒释放整理ppt目录1IgE是过敏性哮喘的重要机制2抗IgE治疗的临床应用IgE在哮喘发病机制中的作用IgE与哮喘表型IgE与哮喘气道重塑整理ppt随时间推移，人们对哮喘表型的认识逐渐加深随时间推移，人们对哮喘的认识逐渐加深，从哮喘是一种单一疾病到认识到其具有复杂的多种表型，并存在不同的自然史、生理以及治疗反响GauthierM,etal.AmJRespirCritCareMed.2021Sep15;192(6):660-8.对表型的兴趣外源性/内源性哮喘嗜酸粒细胞性哮喘嗜酸粒细胞性哮喘高Th2哮喘低Th2哮喘1900199019501970200020102015年1700年聚类研究整理ppt约2/3的哮喘是过敏性的1.NovakN,etal.JAllergyClinImmunol2003;112(2):252-262.2.ENFUMOSA.EurRespirJ2003;22(3):470-477.3.HaselkornT,etal.JAsthma2006;43(10):745-752.过敏性哮喘的患者比例“约2/3的哮喘是过敏性的1“重症哮喘患者中过敏性哮喘比例达＞50%-＞90%2,3＞50%＞90%对≥1种常见吸入性过敏原皮肤点刺试验阳性ENFUMOSA研究是一项多中心、横断面观察研究，旨在了解重症哮喘的机制。研究纳入163例重症哮喘患者，并与158例采用低剂量吸入糖皮质激素(倍氯米松中位剂量666mg)治疗，控制良好的轻中度哮喘患者进行比照3TENOR研究为一项为期3年的前瞻性观察研究，纳入2985例重症或难治性哮喘患者，年龄≥12岁，研究中患者继续遵医嘱用药。旨在评估进行皮肤点刺试验的患者比例434IgE与过敏性哮喘整理pptIgE是诱发过敏性炎症的关键因子获取抗原获取抗原活化的抗原递呈血浆外渗血管壁吸收嗜酸性粒细胞+单核细胞肥大细胞嗜碱粒细胞平滑肌收缩分泌粘液IgE在过敏性疾病的炎症反响中发挥重要作用，尤其是速发相反响，同时也参与迟发相反响IgE介导的哮喘患者过敏性炎症级联反响，导致气道平滑肌收缩/分泌粘液等(速发相反响)IgE与树突状细胞(DC)的FCεRI结合，促使Th2细胞的分化并分泌IL-4等细胞因子，可级联扩大IgE的生成，后发生迟发相变态反响DullaersM,etal.JAllergyClinImmunol2021;129(3):635-645IgE与过敏性哮喘整理ppt总IgE水平与过敏性哮喘的发生密切关联一项美国研究*报告：哮喘平均发生率约为8.8%；62.1%的哮喘患者为过敏性哮喘患者过敏性哮喘患者与非过敏哮喘患者平均总IgE水平分别为110.2kU/L和21.7kU/L总IgE与过敏性哮喘之间具有密切的关联1 10 100 1,000 10,000血清中总IgE抗体(kU/L)非过敏性哮喘发病概率过敏性0.00.10.20.30.40.50.6过敏性*和非过敏性个体中，哮喘的可能发生概率与总IgE水平的关系*数据来源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例过敏性和非过敏性哮喘患者，其中特异性反响定义为≥1项阳性特异性IgE测试，且阳性反响定义为IgE的浓度≥0.35kU/L。为鉴别是否患者有哮喘的情况，参与者需肯定的答复以下问题：(1)医生或其他健康专业人士，曾经告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘吗?阴影区域表示95%的置信区间；NHLBIEPR-3：美国国家心脏、肺和血液研究所发布指南3GergenPJ,etal.JAllergyClinImmunol2021;124(3):447–453.IgE与过敏性哮喘整理ppt过敏性和内源性哮喘均存在局部IgE合成YingS,etal.JAllergyClinImmunol.2001Apr;107(4):686-92.Iε：ε重链基因；Cε：ε胚系基因；Cε转录和IεmRNA的成熟提示存在IgE合成IgE与内源性哮喘CεRNA+细胞/mm2CεRNA+细胞/mm2过敏性哮喘(n=9)非过敏性哮喘(n=9)过敏性对照(n=10)非过敏性对照(n=10)过敏性哮喘(n=9)非过敏性哮喘(n=9)过敏性对照(n=10)非过敏性对照(n=10)一项研究，纳入9例过敏性哮喘患者和10例非过敏性对照个体，进行纤支镜粘膜活检；另纳入9例非过敏性哮喘患者和10例过敏性对照个体进行对照。采用免疫组织化学法处理组织而获取B细胞，并进