透皮给药系统

透皮给药系统开放分类：医学医学名词自然科学编辑词条分享新知社新浪微博人人网腾讯微博移动说客网易微博开心001天涯本词条由aibyll6创建，已被浏览2220次，共有2位协作者编辑了1个版本。最新协作者：tiger-c，aibyll6请用一段简单的话描述该词条，马上添加摘要。目录1发展21发展2机理3特点4影响透皮吸收的因素5物理学方法透皮吸收实验仪器透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermalthrapeuticsystems,transdermaldrugdeliverysystems,简称TTS,TDDS）:是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等。透皮给药是新发展起来的新型给药系统，鉴于其更人性化的给药治疗特点以及透皮技术的不断发展，会具有更广阔的前景。透皮给药系统-发展自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。中国医药学家对经皮给药早有认识，在中国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。目前中国正以现代科学技术方法进行研究使之提高，同时对TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18—左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TS进行了研究。

透皮给药系统-机理皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障。表皮特别是角质层是主要的屏障层，一旦它的保护功能丧失，大量的水溶性，非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进药物的透皮吸收主要是减少这一屏障层的阻碍。如果通过毛孔、毛囊皮脂腺，汗管等皮肤附属器进入体内，只占总量的0.1%。这种途径更适用于一些离子和大的极性分子。皮肤附属器等于提供了一个药物透过时的分流旁路，在药物达到稳态流量之前的短时间内这条途径很重要，另外，有研究发现聚合物和胶体粒子对皮肤毛囊，汗管等具有特殊的靶向性。角质层是一种紧密的结构，类似于“砖与水泥混合镶嵌”的构造，组成了一座“墙”。亲水性角蛋白的角膜细胞组成了“砖”，被包埋在由神经酸胺的多层脂质层、脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯组成的“水泥”结构中。大多数分子需经由细胞和细胞间的微小间隙进入体内。因此促进药物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿过这些间隙或打乱这种致密的结构，通过皮肤表层进入深层及体循环。透皮给药系统透皮给药系统透皮给药系统-特点皮肤生理特征（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异。

（2） 维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应（3） 减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。（4） 使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。透皮给药系统-影响透皮吸收的因素透皮给药基质透皮给药基质皮肤条件：完整角质层、厚度、温度、水合作用。药物性质：角质层一一亲脂；真皮一一亲水；高效透皮吸收药物一一亲水亲酯性近似分子量适中。基质的性质与组成：易释放，易扩散。其他：药物的浓度、面积、次数、用药时间。透皮给药系统-物理学方法化学促进剂可促进药物的透皮吸收，但对皮肤也具有一定的刺激性，而且应用于某些亲水性大分子作用不是很明显。因此包括离子导入、电穿孔、超声波、激光等物理学促透方法得到了研究。物理方法促进透皮吸收具有其优点：不会与药物之间产生化学反应，减少皮肤刺激和过敏。1离子导入透皮吸收书籍透皮吸收书籍离子导入（fontophoresis）是用生理学上可以接受的电流（0.1mA左右）驱动离子型药物透过皮肤的一种方法。在多肽和蛋白质类药物的给药系统中，药物被放置于极性与其荷电性

质相同的电极内，电流在电极表面转化成离子流，使具有一定荷电性、分子大小以及离子迁移数的多肤和蛋白质药物经过皮肤进入体循环。药物的选取、PE、电流方式、电极是此项研究的关键因素。低聚核苷酸、两性霉素、酮洛芬等均有此类研究。离子导入具有很好的透皮促进作用。2电致孔技术电致孔技术（electroporation,EP）是在适当高压短脉冲的电场处理下，细胞膜能发生可逆性电击穿，膜通透性瞬时增大，并在一定时间恢复。电穿孔形成直径为纳米级的孔洞，在一段时间后由于类脂分子的重新排列形成有序结构，孔洞自然消失。在透皮给药时，电致孔作用改变类脂分子的定向形成新的通路而增加渗透性，这项技术很适合多肽类药物的透皮给药。对于采用传统的被动扩散动力和离子导入法无法实现透皮给药的药物，具有巨大的潜力，可望达到理想的促渗效果。电致孔法透皮给药具有以下优点：电致孔法是采用瞬时高电压脉冲，对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时的，可逆的；电致孔法采用脉冲方式给药，有利于实现生物大分子药物的程序化给药。王浩等考察了电致孔技术对离体裸鼠皮肤屏障的影响。・耳4・£_底哥=SSWAS・rT・rs^sAsb.JE-r-g・耳4・£_底哥=SSWAS・rT・rs^sAsb.JE-r-g搽剂电致孔法与离子导入法都是通过在皮肤上外加电场，促进药物透皮吸收，但二者既有联系,又有差别：（1） 离子导入主要作用于药物，动力主要是加在皮肤上的电压降。电致孔法作用于皮肤，在脂质双分子层上形成暂时的孔道，引起皮肤渗透性的增加。（2） 离子导入过程中，药物转运的通道主要是通过皮肤上己经存在的通道如皮肤附属器，电致孔中药物转运通道主要是通过在角质层细胞间脂质和角化细胞膜产生新的孔道进行转运。（3） 离子导入应用在皮肤上的电压降一般为0.1V-5V。而电致孔在皮肤上电压降大于100V。（4） 在离子导入前，先加一个电脉冲，可以缩短离子导入的起效时间增加离子导入透皮给药效率。3生物驻极体生物驻极体是指能够长期储存电荷并保持极化状态的天然生物材料，存在于新陈代谢的全过程，皮肤、蛋白质、血液、DNA等均是生物驻极体，生物驻极体的改变会引起组织、细胞或分子等电结构的改变，而且会引起分子结构的改变,这就更有利于离子型药物透皮进入肌体。外源性驻极体作为一种新型的物理调控因子，可作为一种离子驱动源对皮肤提供静电场和微电流，调控皮肤的驻极态、电结构和增强离子型药物透皮吸收。崔黎丽等将聚四氟乙烯(PTFE)薄膜驻极体作用于小鼠皮肤，考察驻极体对水杨酸甲酯的透皮影响，结果与对照组相比，负极性驻极体组水杨酸甲酯的皮肤通透流量增加1.55倍。驻极体对此类非离子型药物作用不是很明显，可能与驻极体产生的静电场和微电流对药物分子静电力作用较弱有关。4压力短波激光产生的压力短波(PWs)可以通过高能量的激光产生高压推动药物进入皮肤。分子量小于40kDa的药物更适合采用PWs促进其进入角质层。如甾类化合物、非甾类抗炎药等能有效的被转运入皮肤。而电磁波则可以使分子量可以达到2Mda的大分子药物进入细胞质，这使大分子药物的透皮给药成为可能。Lee等制备了粒径1mrn的F-8803微球，分散于含由2%十二烷基硫酸钠的水溶液中，置于柔韧性很好的两端开口贮库中，一面与皮肤接触，周围密封，另一面以lmrn黑色聚丙乙烯膜盖封，激光束作用于膜上，产生压力波，可使微球进入皮肤角质层。5超声波促透XX面膜超声波促透(Sonophoresis)被定义为药物在超声波的微震荡下穿过活体皮肤进入软组织。最近有许多研究表明超声波可明显促进水溶性和脂溶性药物的透皮。一般应用于透皮的超声分为高频(0.1T5MHz)和低频(20—150KHz)。由于超声透皮的深度很大程度取决于其频率，高频超声更多用于皮肤浅表层,这是为了减小局部毒性以及保证局部治疗的满意效果，如局部麻醉药、皮质类固醇、非甾类抗炎药等。利多卡因和普鲁卡因的透皮研究中采用频率为0.75-3MHz的超声波取得了满意的效果。低频超声则在产生全身治疗作用的TTS中显示了很好的前景，这可能是由于空腔化作用与频率之间的反比例关系所致o1972年，Griffin即实验证实250KHz的超声波比1MHz的更有利于氢化可的松的透皮。近期研究中〈250KHz的超声波大量用于透皮研究，包括雌二醇、水杨酸、肾上腺皮质甾酮、蔗糖、水在内的不同分子量物质采用20KHz，125mWcm-2，100ms/S脉冲，每种分子量物质均取得了较好的透皮促进作用，说明低频超声在透皮研究中具有很好的前景。6高速微粉高速微粉经皮给药技术是将微粉化的药物以无针、无痛形式高速经皮注入人体的方式。而PowdeJeet系统利用超音速氮气流的能量将药物微粒瞬间加速穿透角质层进入皮肤。这样的给药方式具有其特殊意义，如针对特殊器官的靶向性，将疫苗注入表皮细胞，并且可以克服注射时引起的感染，特别是HIV和乙型肝炎等。透皮给药系统-药剂学方法1TTS基质对药物透皮的影响TTS产品研究工作发现药物透皮吸收很大程度上受药物透皮系统中的赋形剂的影响，有些物质能够有效增加药物的透过率。压力敏感胶（pressuresensitiveadhesives，PSA）粘合基质在透皮给药系统中起着决定性的因素，除了起到粘合作用外，良好的生物适应性、与药物的化学相容性，也是其必须满足的性质，而这也就决定了透皮给药系统的性质。目前广泛用于TTS的三类基质为聚异丁烯类（PIB）、聚硅氧烷类（Silicone）和丙烯酸树脂类（Acrylic）。基质与药物的联合作用在很大程度上影响了药物的透皮速率。Kim等人制备他克林的透皮给药系统用于治疗阿尔茨海默病，该工作对几种促透剂及PSA对他克林透皮的影响作了考察，研究发现他克林的浓度与其透皮速率成正比例关系。PSA基质中，丙烯酸树脂类压敏胶对他克林的透皮有明显促进作用。近期TTS系统基质研究主要通过两方面的工作来改善TTS的透皮性能。一是开发新的聚合物，这些新开发的聚合物包括水凝胶、亲水聚合物、聚氨酯等。二是对常用的PSA进行针对使用途径的物理和化学修饰，物理修饰即在PSA中加入特殊的添加剂，与药物或基质产生协同作用，以提高药物的透皮速率，改善TDD与皮肤的适应性。化学修饰即将特殊结构的化学单体结合至PSA聚合物分子上提高透皮速率。较常用的PSA（如PIB、silieones、acrylic）一般为亲脂性体系，这些基质干燥后含水量较低（〈0.1）。因此亲水性的PSA得到了发展，这类化合物与不同化学结构的药物具有较高的适应性，甚至可以不需要应用化学促透剂而使TDD具有较高的透皮速率。水凝胶是一种具有水溶胀性和水不溶性的交联聚合物，通常达到溶胀平衡时最低含水量为20%，如高分子聚合物聚乙烯毗咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）的平衡含水量为8-11%。这类交联聚合物由聚合物氢键合形成，因此具有很好的水溶性。有报道这类聚合物能吸收皮肤水蒸汽。基于这些特点，PVP-PEG水凝胶PSA得到研究。研究发现一些药物在亲水性基质为载体的TTS中其透皮释放速率要远远高于亲脂性基质的TTSo为了考察这种透皮释药规律，Feidstein等选择了三种药物：普萘洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯。以PVP-PEG作为基质制备了TTS。以人的离体皮肤和聚二甲基硅氧烷-聚碳酸酯共聚物模拟皮肤做了体外的透皮扩散实验，在两种皮肤模型中，TTS均显示了较高的透过率，75-80%给药量的药物释放符合零级动力学模型，皮肤可作为药物释放的限速膜，可用Fick定律描述其释药行为。2微乳微乳是一种包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性的热力学稳定体系。近年的研究中，微乳应用于透皮制剂得到了重视，经皮给药的微乳进入角质层，其亲脂区与角质层相互作用，溶解于亲脂区的药物可直接分配进入角质层的脂质中。另一方面，微乳的亲水区可提高角质层的水合作用，微乳的水相流入极性区，一些脂链同角质层蛋白共价键疏散,导致界面结构的破坏。因此这些相互作用能导致药物渗透的增加。Wu等用橄榄油、Span80、Tween80、水制备了胰岛素的W/0型微乳，以裸鼠离体皮肤做体外透皮实验，结果证实微乳较对照组水溶液透皮量高出5-15倍。为了对比不同类型微乳的促透效果，Martin等选用大豆磷脂制备三种类型的油一水乳剂(W/O/W,O/W，W/O)，采用Franz扩散池以裸鼠皮肤的透皮实验进行评价，经过24h的扩散研究，发现O/W型微乳的透皮速率最高，三种乳剂的透皮速率依次为：O/W>W/O/W>W/O。3脂质体1980年,Mezei等首次报道了醋酸曲安缩松脂质体经皮给药后使药物含量在表皮和真皮层提高了3-5倍。脂质体由于同时具有的亲水和疏水性，在透皮研究中得到了重视。但传统的脂质体经长期透皮实验研究发现对药物到达皮肤深层作用不是很明显，所以在此基础上的新型脂质体透皮研究广泛开展。醇质体研究发现醇质体(Ethosome)，即一种含有相对较高浓度乙醇的磷脂小囊，由磷脂、乙醇和水组成，对增强透皮给药系统中亲水和亲脂分子的作用很强。Touitou等人制备了米诺地尔的醇质体，主要由2%的大豆磷脂、30%乙醇以及水组成。并配制米诺地尔的醇、乙醇/水、磷脂/醇等几种溶液。在体外离体皮肤的透皮实验中，醇质体的透皮效果显著优于几种溶液，说明醇质体并不是单纯因为含有浓度高的乙醇而促进透皮，其机理还有待于研究。非离子表面活性剂囊泡

巴布剂巴布剂非离子表面活性剂囊泡(Noisome)，是一种由非离子表面活性剂制备的单层或多层小囊，其结构类似于脂质体，但不是由磷脂组成其囊壁。Noisome作为药物载体由Vyas等于1998年提出，非离子表面活性剂可以包裹亲水或亲脂性的液体，Nofsome的稳定性，克服了普通脂质体稳定性差的缺点，且可避免脂质体中由于磷脂纯度等引起的问题。Fang等人以依诺沙星作为模型药物，以非离子表面活性剂Span40、Span60、Span60/32烷基磷脂为囊材制备了Noisome，对其通过裸鼠皮肤的透皮行为进行考察，并与脂质体作出对比。研究结果发现，Span60制备的Noisome经过48h药物透过量大大高于普通的PCTiposome。据推测有两种机理导致了Noisome的药物促透作用，一是Noisome携带药物进入皮肤或融合于表面皮肤组织中，在药物与角质层之间形成一个较高的热力学能量梯度，利于药物透过。二是由于Noisome破坏了角质层的屏障功能。传递体传递体(Transfersome)是一种在脂质体基础上发展起来的新型磷脂囊泡制剂，因其结构具有超强的挤压变形能力，能够穿透完整的皮肤进入体内，药物因此达到一个最低给药量的有效治疗作用。传递体的这种穿透皮肤的变形能力主要由表皮的水合浓度梯度来实现oGregor等制备了双氯芬酸钠传递体，整个体系中药物与脂质的比例为1/9-1/4经检测这种磷脂囊泡的磷脂膜柔韧性是普通脂质体的5倍以上，所以可以通过直径小于自身粒径3倍以上的毛孔，制备了粒径为100-200nm的传递体，并与双氯芬酸钠的凝胶剂作了透皮实验对比，给药后12h检测肌肉中药物含量，发现传递体系统比凝胶剂高10倍。透皮给药系统-常见剂型1巴布膏剂巴布剂巴布膏剂系指药物提取物、药物与适宜的亲水性基质混合均匀后，涂布于布上制成的外用制剂。巴布制剂在生产及贮存过程中应符合下列规定：药材提取物应按各该品种项下规定的方法进行提取。除另有规定外，固体药物应预先粉碎或溶于适宜的溶剂中。常用基质：聚丙烯酸钠、CMC-Na、山梨糖醇、聚乙稀酸酯、明胶、甘油等。每片长宽均不能小于标示量。膏面应光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏，失贴现象。不面应平整，洁净，无漏膏现象。盖衬的长宽度应与背衬一致。盖衬不能与药物或基质发生理化反应。应密封，阴凉处藏。2膏药膏药系指药材，食用植物油与红丹特质或膏料、滩涂于裱背上制成的外用制剂。膏药再生产与储藏期间应符合下列有关规定：药材应依法加工、碎、断、按各该品种项下规定的方法加食物油炸枯，质地轻不耐油炸的药材、宜待其他药材炸至枯黄后加入。炸药后的油炼至“滴水成珠”，放置一定温度后加入红丹，搅拌使充分混合，喷淋渍水。药膏置清水中浸渍。挥发性药物、矿物药及贵重药物应研成细粉，于摊涂前加入，温度应不超过70°C。膏药应乌黑光亮，油润细腻，老嫩适度，涂抹均匀，无红斑，无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上且不移动。密闭，阴凉处贮藏。3橡胶膏剂橡胶膏剂系指药材提取物，药物与橡胶基质混匀后，涂布于布上的外用制剂。橡胶膏剂在生产与贮藏中应符合下列有关规定：

药材提取物应各按品种项下规定的方法进行提取。除有关规定外，固体药物应预先用适宜的方法粉碎或细粉，或溶于适宜的溶剂中。橡胶膏剂的一般制备方法有二：取橡胶，洗净，在50~60°C加热干燥或晾干，切成块状，在炼胶机重塑炼成网状薄片，消除静电18~24小时之后，浸于适量汽油中，待溶胀后移至打胶机中，搅拌，分次加入凡士林，羊毛脂，氧化锌和松香等制成基质，在加入药物等，搅拌，涂膏，盖衬，切片，即得。软膏剂取橡胶，洗净，在50~60C加热干燥或晾干，切成块状，在炼胶机重塑炼成网状薄片，加入油脂性药物等，待溶胀后再加入其它药物和氧化锌、松香等，炼制均匀，涂膏，盖衬,切片，即得。每片的长、宽度不得小于标示量。膏面应光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏，失贴现象。布面应平整，洁净，无漏膏现象。盖衬的两端应大于胶布。密封，阴凉处藏。4软膏剂软膏剂系指药物，药材细粉，药材提取物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。常用基质：油脂性、水溶性和如急性基质。软膏剂在生产贮存期间应符合下列规定：常用基质：凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油酯、高级脂肪酸等亲油性基质；聚乙二醇、淀粉甘油、甘油明胶、CMC-Na等水溶性基质；皂类、脂肪酸硫酸酯类、高级脂肪酸及多元醇酯类、聚氧乙烯醚等乳化基质。供制软膏剂的固体药物，除在某一组分中溶解或共熔者外，应预先用适宜的方法制成最细粉。软膏剂应均匀，细腻，具有适当的粘稠性，易涂布在皮肤或粘膜上并无刺激性，必要时可加入保湿剂和透皮吸收促进剂。软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象，必要时可加入适量防腐剂或抗氧剂。软膏剂所用的包装材料不得与药物或基质发生理化反应。搽剂避光容器密封贮存。5搽剂搽剂系指药材提取物、药材细粉或挥发性药物，用乙醇、油或适宜的溶剂制成的澄清或混悬的外用液体制剂。搽剂在生产与贮存期间应符合下列规定：药材应提取纯化或粉碎或最细粉。挥发性药物应溶于适宜的溶剂中。常用分散剂：水，乙醇、液状石蜡、植物油、甘油等。搽剂应无酸败、异臭、变色等现象，必要时可加适量的防腐剂或抗氧剂。应制定相对密度，以油为溶剂应制定折光率等检查项目。容器洁净，外标“不可内服”。避光密闭贮存。透皮给药系统-参考文献［1］ 郭宏•奥沙普秦透皮给药系统的设计与评价［D］.沈阳药科大学,2007［2］ 王浩，侯惠民.透皮给药系统中的超声促渗技术［J］国外医药•合成药•生化药•制剂分册，1997,(05).［3］ 房喻,胡道道，崔亚丽.智能型高分子水凝胶的应用研究现状［J］高技术通讯，2001,(03).［4］ 朱于村.促进透皮给药的物理和生化方法［J］国外医学•药学分册，1993,(06).［5］ 丁迎奎.中药透皮给药治疗增生性膝关节炎60例［J］黑龙江中医药，1998,(04).［6］ 张国良，史宗道.低频超声透皮给药的研究进展［J］华西药学杂志，2001,(05).［7］ 傅旭春，俞庆森，梁文权.一个修正的药物经皮吸收数学模型［J］中国药学杂志，2000,(04).［8］ 成志毅，陈浩凡,鲁向阳，刘宁，萘丽玲.新型经皮渗透促进剂的合成及其促渗特性的研

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