静脉血栓部分10课件

010－59218987D2

静脉血栓抗凝防治机理静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主4传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-2375对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?6

修订的凝血模式自身凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-487XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370自身凝血途径8XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统9研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen10XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa内源性凝血系统

外源性凝血系统

肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III11肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallonschloroform,and5gallonstoluene.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman12普通肝素与低分子肝素13低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速碧林亚硝酸解聚法法安明亚硝酸解聚法+Ultimol提纯依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚14戊糖15普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖16肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)17肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无

1236002.58无1648001.60无

1854000.950.512472001.301.2118普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性19常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性口服：华发林

抑制IIVIIIXX因子生成自身性/接触性血栓与抗凝药物血栓

自身性血栓-包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓接触性血栓-血液与身体以外异物接触所形成的血栓

XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径〔接触性血栓〕组织因子途径〔自身性血栓〕新的血栓分类XIIa血小板激活两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓XII因子缺乏接触性血栓自身性血栓VII因子缺乏自身性血栓接触性血栓常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统〔接触性血栓途径〕外源性凝血系统〔自身血栓途径〕ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血

不同抗凝药物

抑制接触性血栓的能力只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT低分子肝素可轻度延长ACT同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACTACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关达肝素对ACT地影响肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性肝素类药物抗IIa活性差异产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：达肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依诺肝素3200100：25

Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强

不同抗凝药物

抑制自身性血栓的能力XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统〔接触性血栓途径〕外源性凝血系统〔自身血栓途径〕PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血PT：组织因子+全血延长PT可抑制自身性血栓血栓41血栓大小—血栓形成与血栓溶解血栓形成的起始和放大阶段IIa生成速度或IIa生成总量

可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力

常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量

普通肝素、低分子肝素、戊糖明显抑制凝血酶生成速率和总量常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性48静脉血栓栓塞的防治49静脉血栓形成:血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。3.VTE:DVT&PE5152下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛

——注意测量双侧大小腿周径浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重20%有病症DVT53上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血管有关。

腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋-锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。肿胀：发绀：伴患肢浅静脉扩张。54下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成

对称性水肿和躯干浅静脉扩张。上腔静脉血栓形成

双上肢静脉回流障碍表现＋头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。55静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉血栓形成血栓沿着静脉向近端生展肺栓塞(PE)静脉损伤(PTS)PrandoniP,etal.

Haematologica1997;82:423–428.肺栓塞

(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假设因而导致肺部大局部面积阻塞，便有致命之虞。肺栓塞(PE)迁移栓子Tapson,NEnglJMed2021;Anderson&Audet,深静脉血栓(DVT)57PE临床表现表现多样(病症轻重不一)，无特异性呼吸困难〔88.6%〕：最常见，活动后明显。胸痛：胸膜炎性胸痛〔45.2%〕心绞痛样疼痛〔30%〕咳嗽〔56.2％〕咯血〔26％〕：提示肺梗死〔和充血性肺不张〕心悸〔32.9％〕晕厥〔13%〕：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE烦躁不安、惊恐、濒死感〔15.3％〕※传统“三联征〞〔呼吸困难、胸痛、咯血〕缺乏20％。注：516例国人急性PTE分析58PE临床表现体征：呼吸急促〔70％〕心动过速〔30%～40％〕血压变化，重者可出现血压下降、休克颈静脉充盈或异常搏动〔12～20.3%〕细湿罗音〔18%～51%〕、哮鸣音〔5～8.5%〕、呼吸音减低紫绀(34.5%)三尖瓣区收缩期杂音〔41.9%〕发热〔43％〕：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。胸腔积液的相应体征〔24%～30%〕注：516例国人急性PTE分析59急性PE的临床类型大面积PE〔massivePE〕发生率5％，临床以休克和低血压〔SBP＜90mmHg或较患者血压根底值下降≥40mmHg，持续时间＞15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降〕为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30％。次大面积PE〔submassivePE〕发生率30％，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现〔右室壁运动幅度＜5mm，RV径/LV径＞0.6〕或右室横径/左室横径＞1.0；或临床出现右心功能不全表现。住院病死率5％-10％。非大面积PE〔non-massivePTE〕发生率65％，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率<4％。

60何种情况应警惕PE61DVT特异性检查1.深静脉多普勒超声〔DVUS)：初筛2.下肢深静脉核素显像〔RDV)3.CT静脉造影〔CTV〕4.磁共振静脉造影〔MRV)5.肢体阻抗容积图〔IPG)6.X线静脉造影〔CV)“金标准〞，适用于无创检查不能明确诊断者62PE特异性检查1.螺旋CT肺动脉造影〔CTPA〕2.核素肺通气/灌注显像〔V/Q)3.磁共振肺动脉造影〔MRPA)4.肺动脉造影〔PAA)63PE辅助检查一.血浆D-二聚体(D-Dimer〕二.动脉血气分析(ABG)三.心电图〔ECG)四.胸片〔CXR)五.超声心动图〔UCG)64血管壁血液成分血流改变静脉血栓形成

病理生理

〔19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成三大原因〕

VIRCHOW三角65深静脉血栓形成常见原因与VIRCHOW三角有关的临床因素卧床产后妊娠期肥胖静脉瘀血高凝状态感染创伤、烧伤癌症肾病综合症口服避孕药妊娠期血液成分异常遗传性凝血蛋白质缺陷静脉曲张败血症烧伤创伤血管壁血栓形成后糖尿病血液疾病66流行病学67医院死亡者的常规尸体解剖中,10-25%发现与肺栓塞〔PE〕有关住院患者大约1%死于PE190%以上PE患者血栓来源于下肢深静脉280%PE患者起病时无临床病症32/3死亡在1-2小时内发生3DVT是寂静的“杀手〞MorrellMTandDunnillMS,Br.JSurg,1968;55:347-352HullRD,etal,Chest,1986;89:374s-383sCollinsRetal,NEngJMed,1988;318:1162-117368未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓〔DVT〕的发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%CI卒中择期髋关节置换术多发性创伤全膝关节置换术髋骨骨折脊髓损伤耻骨后前列腺根治术经尿道前列腺根治术ICU患者普外科神经外科妇科手术恶性肿瘤心梗腹部血管外科外周血管重建单发下肢损伤91747159833545446363958515365418054583351501784310280297180258102684565143474435329252522222219151751%~61%48%~54%39%~47%42%~51%40%~47%31%~39%27%~37%5%~15%19%~32%24%~26%17%~27%17%~26%16%~28%15%~25%9%~23%15%~20%69未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓〔DVT〕的发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%CI妇科手术良性疾病择期脊髓手术普通内科烧伤科老年科膝关节镜检查6428317684460151102624913183217141512129815%~20%11%~17%10%~22%10%~14%8.6%~16%5%~15%6%~10%70

PTEcasesrecruitedbytheNationalPTE-DVTcollaberatinggroupVTE在中国并不少见

PEcasesrecruitedbytheNationalPE-DVTcollaboratinggroup吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科2005;1:44-48

邱贵兴等，中华骨科杂志2006;26;819-822.陆芸等，中华骨科杂志2007;27:693-698.72VTE在中国并不少见488例脑卒中住院患者DVT发病情况调查DVT的总体检出率为21.7%。202收住RICU和EICU患者48h,30例(11.90%)发生DVT.7天,56例(27.02%)发生DVT.近端DVT：22(39.29%),远端DVT：34(60.71%)孤立的腓静脉DVT：26〔46.43%〕73VTE在中国并不少见

Country/RegionExtrapolatedIncidencePopulationEstimatedUsedPulmonaryembolisminAisa(ExtrapolatedStatistics)China3,103,8631,298,847,624India2,545,2051,065,070,672Japan304,288127,333,022HongKong16,3816,855,125PulmonaryembolisminEurope(ExtrapolatedStatistics)Belgium24,72910,348,2762

France144,39660,424,2132

Germany196,97082,424,6092

74国内VTE的实际情况高发病率高病死率:及时诊治与否结局根本不同“多发而少见〞:高漏诊率,高误诊率使然漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后,屡次复诊仍误诊不标准诊治现象依然存在:抗凝缺乏,溶栓过滥虽然较前已有明显改观未能积极开展预防75肺血栓栓塞症——已经构成医生执业中的重大风险猝死的重要原因猝死患者，假设经尸检鉴定为肺栓塞过去：“呼气〔舒气〕〞——偶发，难以防止现在：“吸气〔倒吸凉气〕〞——漏诊误诊，误人性命越来越成为医疗纠纷的重要原因——防治VTE具有主动与被动〔救人与防身〕双重意义76临床诊治VTE的困难之处涉及专业学科众多原发于各专科，各专科医生对VTE诊治的水平迥异临床表现复杂多样,无特异性与根底疾病混合存在因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反响不同而表现不同1/2到2/3的DVT无病症,50%以上的DVT患者物理检查正常诊断手段确诊方法的限制VTE危险因素的探寻治疗药物使用对“出血〞的顾虑溶栓指征的掌握77

药物治疗

抗凝治疗

溶拴治疗

物理治疗

间歇气泵压迫IPC

梯度压力袜GEC主要预防措施预防措施－物理预防梯度压力弹力袜〔GCS〕间歇充气加压装置〔IPC〕足底静脉泵〔VFP〕7980抗凝药物的开展简史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitorsATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂202130年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径84普通肝素并非临床的最正确选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂202140年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林并非临床的最正确选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂202180年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2021;14:1152-117590低分子肝素并非临床的最正确选择临床急需新型、口服抗凝药物…理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多缺乏…新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426组织因子内源性凝血途径Xa因子－理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶〔IIa因子〕的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一〔促凝和促炎〕，而凝血酶作用复杂〔促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等〕。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:61280年代磺达肝癸钠发现1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20212002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2021;14:1152-1175磺达肝癸钠1.Arixtra®.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20212004年希美加群进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2006年因为肝脏毒性而撤市2021年达比加群--直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及平安性均相似依诺肝素方案达比加群(220mg)相对危险,*(95%CI)总VTE,%20.321.31.05

(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61−1.44)大出血,%1.41.40.94

(0.51−1.75)DatafromWolowaczSEetal.Thromb