骨关节炎的药物治疗总医院陈继营教授课件

解放军总医院骨科医院陈继营骨关节炎的药物治疗骨关节炎(Osteoarthritis,OA)多种因素定义关节软骨纤维化皲裂溃疡脱失关节疾病正常骨关节炎骨关节炎----软骨退行性变病因—

尚不明确

年龄肥胖炎症创伤遗传因素

……发病因素

性别

女性＞男性

种族

西方人髋OA高东方人膝OA高白种人＞

黑种人

II型胶原基因遗传失调

其它骨关节遗传失调遗传因素非遗传因素肥胖-超重

增加负重关节压力代谢因素损伤关节雌激素水平变化50岁以前男性OA＞女性

50岁以后女性手髋和膝OA＞男性

雌激素水平的变化可能与OA有关

能降低OA发生发展改善临床症状雌激素替代职业 关节外伤 体育活动环境因素职业脊柱膝跖趾关节腕病理特征病理特征进行性关节软骨消失关节边缘骨反响性增生软骨下骨增生硬化囊性变好发部位负重大活动多的关节膝髋腰椎手踝颈椎骨关节炎分类

原发性骨关节炎

多发生于中老年无明确全身或局部诱因与遗传和体质因素有一定关系

继发性骨关节炎可发生于青壮年可继发于创伤炎症关节不稳定慢性反复的积累性劳损或先天疾病临床表现病症和体征实验室检查X线检查临床表现仅1/3患者影像诊断OA且有病症影像诊断OA且有病症病症影像病症和体征关节疼痛及压痛初期轻/中度间断性隐痛晚期出现持续性疼痛或夜间痛关节局部有压痛伴关节肿胀时尤为明显关节僵硬晨僵活动后缓解气压低或湿度大时加重常几至十几分钟很少>30min关节肿大手部关节可出现Heberden结节和Bouchard结节局部膝关节也会造成关节肿大骨摩擦音〔感〕多见于膝关节关节无力、活动障碍行走时软腿或关节绞锁不能完全伸直或活动障碍膝内翻膝外翻畸形

手骨关节炎指间关节远近段膨大实验室检查血常规蛋白电泳免疫复合物血清补体等一般在正常范围伴有滑膜炎C反响蛋白(CRP)和血细胞沉降率(ESR)可轻度升高继发性OA患者原发病的实验室检查出现异常X线检查非对称性关节间隙变窄软骨下骨硬化和〔或〕囊性变关节边缘增生和骨赘形成或伴不同程度的关节积液局部关节内可见游离体或关节变形影像诊断关节间隙不对称关节间隙狭窄影像诊断

关节间隙不对称狭窄增生骨赘软骨下囊性变OAX-线

冠状面内翻/外翻矢状面屈曲挛缩髌骨位置

轴状面髌骨倾斜/半脱位关节镜诊断正常X线未显示的病变OA治疗OA的治疗药物对症治疗----镇痛治疗局部药物治疗全身镇痛药物－对乙酰氨基酚－非甾体抗炎药〔NSAIDs〕－其他止痛剂关节腔注射NSAIDs乳胶剂、膏剂、贴剂(扶他林等)非NSAIDs擦剂〔辣椒碱等〕局部药物治疗有效缓解关节轻中度疼痛中重度疼痛局部药物与口服NSAIDs联合使用不良反响轻微

手和膝关节OA

采用口服药前建议首先选择局部药物治疗局部药物治疗全身性药物治疗APS美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南关节炎病情恶化(在出现严重关节炎变形和进展性肌萎缩前)首选COX-2特异性抑制剂次选非选择性消炎镇痛药+胃粘膜保护剂阿片类镇痛药

对乙酰氨基酚关节炎轻度疼痛OA/RA引起的中、重度疼痛疼痛缓解不理想2002.3.15APSAnnualMeetingAmericanPainSocietyReleasesNewClinicalGuidelineforTreatmentofArthritisPain2002

全身镇痛药物治疗用药前风险评估关注潜在内科疾病风险根据患者个体情况剂量个体化尽量使用最低有效剂量防止过量用药及同类药物重复或叠加使用用药3个月根据病情检查血大便常规大便潜血及肝肾功能

每日最大剂量不超过4000mg

全身镇痛药物用药方法

美国风湿病学会推荐

对乙酰氨基酚

是骨关节炎关节止痛的首选药物对乙酰氨基酚效果不佳 权衡胃肠道肝肾心血管疾病风险 参阅说明可用NSAIDs胃肠道不良反响的危险性较高者可选用 非选择性NSAIDs+H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂/ 米索前列醇等胃黏膜保护剂 选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物非选择性NSAIDs抑制COX-2发挥抗炎作用抑制COX-1引发不良反响增加胃肠道、心肾不良反响风险并引起血小板功能障碍AdaptedfromNeedlemanPetal.JRheumatol.1997;24(Suppl49):7.花生四烯酸COX-1(根底酶)COX-2(诱导酶)胃肠道肾脏血小板炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞非选择NSAIDs抑制剂选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2发挥抗炎作用心肾不良反响风险减少GI不良反响NSAIDs治疗上消化道危险因素的评估〔高危〕1．高龄（年龄＞65岁）2．长期应用3．口服糖皮质激素4．上消化道溃疡、出血病史5．使用抗凝药6．酗酒史NSAIDs治疗心脑肾危险因素的评估〔高危〕1．高龄（年龄＞65岁）2．脑血管病史（有过中风史或目前有TIA）3．心血管病史4．肾脏病史5．同时使用血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂6．冠脉搭桥术围手术期（禁用NSAIDs）NSAID的用法用药个体化 药物剂量剂型半衰期中小剂量退热止痛大剂量抗炎不同时使用两种NSAID具有肾脏危险因素慎用或不用NSAID有胃肠道危险因素加用预防溃疡病的药物注意与其它药物的相互作用WHO三阶梯治疗原那么按阶梯治疗口服给药按时给药〔不是PRN)个体化给药注意具体细节:用药＋量到达最好效果，副作用又小镇痛用药时应注意几点镇痛药+抗焦虑药尤以用于慢性疼痛患者慢性疼痛病人中60%—70%有心理障碍〔焦虑、抑郁〕康复中，要注意适当用冷敷镇痛药+胃复安 NSAIDS+胃保护药物镇痛药+睡眠药物外用药物NSAIDs无效或不耐受其他镇痛药物曲马多〔氨酚曲马多〕阿片类镇痛剂对乙酰氨基酚阿片类的复方制剂透明质酸钠

口服药物疗效不显著可联合关节腔注射透明质酸钠类黏弹性补充剂抽吸关节液关节腔注射透明质酸钠临床疗效与改善润滑有关内源性HA

在保持关节功能方面起重要作用一项研究对透明质酸对OA的治疗作用机制进行了研究滑膜基因表达IL-1

mRNA表达473bp对照分级N.T.组透明质酸组24124657bpMMP-3mRNA表达

对照分级N.T.组透明质酸组24124IL-1

和MMP-3mRNA表达条带亮度降低，说明其表达受到明显抑制临床疗效结果63项研究随诊:1天1年37项研究:抚慰剂对照9项研究:与关节内糖皮质激素注射比较5项研究:NSAID对照结果与抚慰剂比照的汇总分析证明了HA的疗效注射5至13周后，与基线水平相比，疼痛改善11%至54%长期疗效优于关节内糖皮质激素注射作者得出的结论HA是治疗膝关节OA的有效治疗疼痛功能总评价注射后5-13周疗效最明显不同产品的疗效是不同的平安性好关节腔注射糖皮质激素对NSAIDs药物治疗4~6周无效的严重OA或不能耐受NSAIDs药物治疗持续疼痛炎症明显者可行关节腔内注射糖皮质激素假设长期使用可加剧关节软骨损害加重病症不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素更反对屡次反复使用，一般每年最多不超过3～4次目前可能为DMOADs的药物IL-1抑制剂氨基葡萄糖安必丁〔双醋瑞因〕鳄梨大豆未皂化物抗骨质疏松药物双磷酸盐雷尼酸锶降钙素硫酸软骨素MMP抑制剂多西环素硫酸氨基葡萄糖氨基葡萄糖：硫酸氨基葡萄糖治疗OA的真正作用机制近来说明了硫酸氨基葡萄糖的作用机制，与抑制细胞内IL-1信号传导通路从而抑制IL-1激活的基因表达有关.Largoetal,OsteoarthritisCartilage2003;11:290-8该作用机制支持硫酸氨基葡萄糖只要在体循环和关节内到达足够的浓度，就同时具有改善OA病症和结构的作用.p50p65细胞核转录mRNAI-

B降解受体NF-Bp50p65I-

B胞浆IL-1GS抑制细胞内IL-1信号传导通路和基因表达

COX-2,iNOS,

细胞因子,

黏附分子,MMPs:炎症

组织降解IB激酶AKTMAPKsPGSGS的病症缓解作用RICHYF,BRUYEREO,ETHGENO,CUCHERATM,HENROTINY,REGINSTERJY.StructuralandSymptomaticEfficacyofGlucosamineandChondroitineSulfateinKneeOsteoarthritis:AComprehensiveMeta-Analysis.ArchIntMed2003;163:1514-22氨基葡萄糖治疗OA的荟萃分析

氨基葡萄糖vs抚慰剂

-疼痛-Towheedetal,CochraneDatabase2005;issue2硫酸氨基葡萄糖改善骨关节炎结构的长期临床研究2项长期〔3年〕随机、抚慰剂对照、双盲临床研究结果显示，硫酸氨基葡萄糖是第一个被证实能够延缓OA结构、功能和病症进展的药物

ReginsterJYetal,Lancet2001PavelkaKetal,Arch.Int.Med.2002#3316主要疗效判断指标#3318*01-ReginsterJYetal,Lancet2001;357:251-56**02-PavelkaKetal,Arch.Int.Med.2002;162:2113-2123每年完成研究患者的关节间隙狭窄情况(均值和SEM)#3277No.ofPATIENTSGlucosamineSulfate 84 68 65Placebo 83 57 55PavelkaKetal,Arch.Int.Med2002;162:2113-2123硫酸氨基葡萄糖抚慰剂关节间隙的变化mmp=0.013/Number-Needed-to-Treat(NNT)=7ReginsterJYetal,Lancet2001;357:251-6PavelkaKetal,ArchInternMed.2002;162:2113-23p=0.05/Number-Needed-to-Treat(NNT)=113年研究结束时，严重关节间隙狭窄(JSN>0.5mm)的发生率安慰剂(N=131)硫酸氨基葡萄糖(N=144)相对危险(95%CI)P进行全膝置换术的患者数19(14.5%)9(6.3%)0.43(0.20to0.92)0.024Bruyereetal,OsteoarthritisCartilage2007;硫酸氨基葡萄糖和目前的临床指南在EULARpracticeguidelines治疗膝OA(2003)指南中,硫酸氨基葡萄糖对OA病症治疗的证据评分最高(1A),推荐力度和研究质量为AOARSIrecommendations治疗髋和膝OA推荐(2007年8月):硫酸氨基葡萄糖的疗效优于抚慰剂，是最有效的治疗药物(ES=0.45)，而HCl氨基葡萄糖那么否。UKNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence(NICE).骨关节炎指南草案(2007年7月):-1500mg硫酸氨基葡萄糖每日一次治疗膝OA是有效的〔且是经济有效的〕.不推荐使用其他的氨基葡萄糖〔或软骨素〕.IL-1

拮抗剂---安必丁安必丁治疗膝骨关节炎的临床疗效研究双盲抚慰剂对照多中心用药3月随访6月安必定治疗髋OA疗效安必丁治疗髋OA的临床疗效对安必丁治疗髋OA的疗效争议口服安必丁可以抑制滑膜和软骨IL-1但病症改善与抚慰剂相比没有显著差异X-线有一定的改善，但没有到达统计学差异Martel-PelletierJetal,JRheumatol1998;25:753-62PhamTetal.AnnRheumDis2004;63:1611-7阿仑磷酸钠治疗膝OA结果阿仑磷酸钠组患者软骨下骨损伤及骨髓水肿明显少于对照组阿仑磷酸钠组患者WOMAC评分低于对照组但二组患者的软骨丧失没有差异二组膝关节X-线改变没有差异降钙素与犬实验性OAElHajjajietal.OsteoarthritisandCartilage.2004;12:904-911拮抗软骨下骨损伤减缓软骨损伤阻断胶原、透明质酸和糖蛋白丧失抗炎、止痛口服鲑鱼降钙素治疗膝OA随机、抚慰剂对照、双盲、平行II期临床试验53名膝OA患者治疗84天抚慰剂,口服sCT0.5或1mg/d口服sCT组疼痛评清楚显下降，1.0mg/d在42天出现疼痛评清楚显下降，0.5mg组仅在84天出现sCT治疗组MMP3和透明质酸水平明显下降，sCT1mg治疗组CTXII，C2C，MMP-13明显下降OARSI有效率(%)Manicourtetal.ArthritisRheum.2006;54:3205-3211结论：口服鲑鱼降钙素1mg可能是治疗膝OA的有效药物，可以缓解病症并延缓疾病进展硫酸软骨素多中心、双盲、抚慰剂对照临床研究近450名膝OA患者治疗3个月至6个月疼痛和功能改善、患者和医生的总体评价、生活质量明显优于抚慰剂组但对骨和软骨代谢指标与抚慰剂无差异MazieresBetal.JRheumatol,2001;28(1):173-8MazieresBetal.AnnRheumDis,2007;66(5):639-45MMP抑制剂MMP降解软骨的细胞外基质蛋白软骨丧失MMP抑制剂可以缓解OA进展，治疗OA但目前开发的MMP抑制剂对OA没有疗效新型MMP抑制剂—选择性MMP-13抑制剂多西环素动物试验证实多烯环素可以降低NO水平，抑制胶原酶抑制MMP活性，促进糖蛋白合成随机、双盲、抚慰剂对照临床试验