泰阁产品知识培训

泰阁(替加环素)新员工、实习生培训戴兰锋2014-12-4本幻灯片仅供内部培训使用，严禁外传或作为产品推广资料抗生素的鼻祖在1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。弗莱明发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但他未能将其提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。

1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。美国制药企业于1941年开始对青霉素进行大批量生产（盟军部队在诺曼底登陆时所携带的青霉素绝大多数是由辉瑞生产的）。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。青霉素在二战末期横空出世，迅速扭转了盟国的战局。弗莱明预言:人们无知地使用抗生素会导致抗生素耐药抗菌药物的定义

抗菌药物：一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、异烟肼、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学药物。抗菌药物所包含的范围较抗生素更广泛。

抗生素（antibiotics）：是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。常见抗菌药物的分类类别代表药物β-内酰胺类指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。青霉素类青霉素G、氨苄青霉素等头孢菌素类头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮碳青酶烯类亚胺培南、厄他培南、美罗培南等其他β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、单环β-内酰胺类、头霉素氨基糖苷类链霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素等。四环素类四环素、土霉素、强力霉素等氯霉素类包括氯霉素、琥珀氯霉素等大环内脂类14元环：红霉素、克拉霉素等；15元环：阿奇霉素；16元环：螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等甘氨酰环素类替加环素氟喹诺酮类左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、格帕沙星等林可酰胺类林可霉素、克林霉素等磺胺类磺胺嘧啶磺胺林、磺胺多辛等多肽类及其它抗生素本类抗生素结构复杂，按结构特征难以归类，如万古霉素、多粘菌素E、磷霉素、制霉菌素等。名词解释5缩写ESBL?MRSA?VRE?MDRXDRPDRCRECRABSMKPCMICCDADIDSA名词解释6缩写ESBL超广谱β内酰胺酶MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌MDR≥3类抗菌药物耐药XDR仅1-2种药物敏感，一般指多粘菌素和替加环素PDR全耐药（包括多粘菌素和替加环素）CRE耐碳青霉烯肠杆菌CRAB耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌SM嗜麦芽KPC肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶MIC最小抑菌浓度CDAD难辨梭状芽孢杆菌腹泻IDSA美国感染性疾病学会泰阁®(替加环素):第一个甘氨酰环素类抗生素1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制泰阁®(替加环素)：第一个甘氨酰环素类抗生素1、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成泰阁(替加环素)突破性的抗菌作用机制有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力外排泵泰阁®不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.泰阁®有效对抗多种耐药机制

泰阁®对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强泰阁(替加环素)属于抑菌剂抗菌药物主要分为四类：如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类如氨基糖苷类、多粘菌素类如四环素类、氯霉素类、大环内酯类如磺胺类

繁殖期杀菌剂

静止期杀菌剂快效抑菌剂

慢效抑菌剂1、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。泰阁(替加环素)临床疗效与杀菌剂相当泰阁(替加环素)在治疗各种感染时临床疗效与杀菌剂相当cIAI泰阁治疗cIAI的Ⅲ期临床研究中，泰阁与杀菌剂亚胺培南/西司他丁的临床疗效相当.泰阁治疗cSSSI的Ⅲ期临床研究中，泰阁与杀菌剂万古霉素联合氨曲南的临床疗效相当.cSSSI泰阁治疗CAP的Ⅲ期临床研究中，泰阁与杀菌剂左氧氟沙星的临床疗效相当.CAP1、BabinchakT,etal.ClinInfectDis.2005;41Suppl5:S354-367.2、TanaseanuC,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2008;61(3):329-338.3、WunderinkRetal.Chest.2003;124:1789-1797.泰阁(替加环素)药代动力学特性1、产品说明书。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点aCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg•h/mLt½=42.4h目前仅有静脉剂型时间(小时)替加环素预测血清浓度(μg/ml)a:首剂给予替加环素100mg，随后每12h给予50mg，输注30分钟。吸收相关的参数主要包括:吸收速率常数(Ka)、吸收半衰期(t½)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等药时曲线下面积（AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。

AUC0-∝指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。药物的半衰期一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。例如一个药物的半衰期（一般用t1/2表示）为6小时，那么过了6小时血药物浓度为最高值的一半；再过6小时又减去一半；再过6小时又减去一半，血中浓度仅为最高浓度的1/8。药物的半衰期反映了药物在体内消除（排泄、生物转化及储存等）的速度，表示了药物在体内的时间与血药浓度间的关系，它是决定给药剂量、次数的主要依据，半衰期长的药物说明它在体内消除慢，给药的间隔时间就长；反之亦然。消除快的药物，如给药间隔时间太长，血药浓度太低，达不到治疗效果。消除慢的药物，如用药过于频繁，易在体内蓄积引起中毒。吸收相关的参数及意义泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织1根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%11.产品说明书5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织1根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%11.产品说明书5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注体外血浆蛋白结合意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用，影响药物作用和作用维持时间长短，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长泰阁(替加环素)药代动力学特性—代谢和排泄代谢1替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄；1总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄；1代谢产物没有任何活性21、泰阁产品说明书，2、PetersonInterJAntimicroAgents32(2008)S215-S222

胆汁/粪便尿其他泰阁(替加环素)药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC43DilipNathwani。IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，

替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112PAE？时间依赖性？PAE是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间(h)即为PAE浓度依赖性，即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。此类药物通常均具有较长的抗菌药后续作用，即抗生素后效应(postantibioticeffect，PAE)。属此类型者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等时间依赖性，药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4～5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药通常无明显PAE。β内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的PAE。属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素类，如奎奴普丁/达福普汀，酮内酯类和氟康唑等SFDA所批准的适应症治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染(cIAI)弗氏柠檬酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌粪肠球菌*金黄色葡萄球菌†*万古霉素敏感菌株†甲氧西林敏感菌株社区获得性细菌性肺炎已获SFDA批准适应症咽峡炎链球菌脆弱拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌普通拟杆菌产气荚膜梭菌微小消化链球菌1、产品说明书。泰阁®治疗cIAI的三大优势泰阁®是治疗cIAI的理想选择强效广谱安全性良好泰阁®广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体泰阁®广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌泰阁®糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.广谱泰阁®对G-菌的抗菌活性强常见G-菌对泰阁®的敏感率均>90%抗菌药物大肠埃希菌(n=548)克雷伯菌(n=317)肠杆菌属(n=108)柠檬酸杆菌属(n=30)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S泰阁®0.5100295.3293.50.5100亚胺培南0.251000.598.1194.41100美罗培南0.0321000.06499.10.12598.10.064100抗菌药物沙雷菌属(n=28)鲍曼不动杆菌(n=343)嗜麦芽窄食单胞菌(n=51)MIC90%SMIC90%SMIC90%S泰阁®2100290.12－亚胺培南192.96436.4>256－美罗培南0.1251006436.7256－14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.导致IAI的主要G-菌包括：大肠埃希菌31.0%肺炎克雷伯菌11.3%铜绿假单胞菌9.5%鲍曼不动杆菌6.9%阴沟肠杆菌2.0%嗜麦芽窄食单胞菌1.7%广谱泰阁®对G+菌的抗菌活性强常见G+菌(包括耐药菌)对泰阁®的敏感率均高达100%抗菌药物MRSA(n=147)MSSA(n=97)MRSCoN(n=144)MSSCoN(n=27)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S泰阁®0.51000.251000.51000.25100万古霉素1100110011001100抗菌药物粪肠球菌(n=80)屎肠球菌(n=125)MIC90%SMIC90%S泰阁®0.1251000.064100万古霉素2100199.2导致IAI的主要G+菌包括：屎肠球菌10.8%粪肠球菌7.4%凝固酶阴性葡萄球菌5.6%金黄色葡萄球菌4.4%MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.广谱泰阁®肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄泰阁®肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻至中度肝功能损害者(ChildPugh分级A和B级)无需调整剂量重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)维持剂量减半并监测其治疗反应老年患者无需调整剂量1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书安全性良好权威指南推荐泰阁®治疗cIAI指南指南推荐IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI40版《热病》推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：

继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种5.SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.6.GilbertDNetal.热病.40版，20107.BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.8.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶泰阁(替加环素)药代动力学特性—药物相互作用药物潜在的相互作用地高辛地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验经细胞色素P450代谢或影响细胞色素P450代谢的药物预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。用法用量人群用法用量一般成人剂量静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，q12h50mg静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30~60min肝功能不全的患者轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量根据重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后q12h

25mg。重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整泰阁(替加环素)用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14天1、产品说明书。本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量药品配制与处理

本品每瓶应该以5.3ml0.9%氯化钠注射液(USP)、5%葡萄糖注射液(USP)或者乳酸林格氏注射液(USP)进行配制，配制的替加环素溶液浓度为10mg/ml(注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相当于50mg药物)轻晃药瓶直至药物溶解。从药瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液体的静脉输液袋中(100mg剂量配制2瓶，50mg剂量配制1瓶)。静脉输液袋中药物的最高浓度应为1mg/ml配制的溶液颜色应呈黄色至橙色，如果不是，应将此溶液丢弃。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色(如绿色或黑色)本品复溶后可在室温下贮藏达24h(包括在本品小瓶包装中贮藏达6小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达18h)。相应地若以0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)复溶后应立即转移至静脉输液袋，在2~8℃冷藏条件下可贮藏48h1、产品说明书。包装、规格及贮藏包装：玻璃瓶装，10支/盒规格：50mg贮藏：配制之前，本品应该贮藏于20~25℃，允许偏差为15~30℃。本品复溶后可在室温下贮藏达24h(若复溶后在室温下以输液瓶或静脉输液袋贮藏瓶，则可达6h)。相应地本品复溶后应立即与0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)混合后在2~8℃冷藏条件下可贮藏48h。本品复溶后应立即用静脉输液转移并稀释，以供静脉输注1、产品说明书。泰阁(替加环素)临床研究中的常见不良反应（≥2%）全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)全身腹痛64脓肿33乏力32头痛67头痛85心血管系统静脉炎34消化系统腹泻1211消化不良22恶心2613呕吐189a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中替加环素临床研究中的常见不良反应为恶心和呕吐1、产品说明书.全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)血液和淋巴系统贫血45代谢与营养43碱性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21胆红素血症31BUN水平升高43伤口愈合欠佳53低蛋白血症45SGOT水平升高b55SGPT水平升高b神经系统头晕33皮肤及其附属结构皮疹34泰阁®(替加环素)具有良好的安全性治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1-2天替加环素治疗组恶心发生的比例（轻度17%，中度8%，重度1%）；呕吐的发生率为18%(轻度11%，中度6%，重度1%)替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心(1%)和呕吐(1%)；对照药物与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心(＜1%)1、产品说明书。简明处方资料-1【药品名称】通用名称：注射用替加环素商品名称：泰阁®(Tygacil)【成份】本品主要成份为替加环素，辅料为：乳糖一水合物、盐酸、氢氧化钠和注射用水。【适应症】本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：复杂性腹腔内感染—弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。【用法用量】静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，每12小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30~60min。替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后每12小时25mg。重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量。【药品配制与处理】本品每瓶应该以5.3ml0.9%氯化钠注射液(USP)、5%葡萄糖注射液(USP)或者乳酸林格氏注射液(USP)进行配制，配制的替加环素溶液浓度为10mg/ml。(注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相当于50mg药物。)轻晃药瓶直至药物溶解。从药瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液体的静脉输液袋中(100mg剂量配制2瓶，50mg剂量配制1瓶)。静脉输液袋中药物的最高浓度应为1mg/ml。配制的溶液颜色应呈黄色至橙色，如果不是，应将此溶液丢弃。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色(如绿色或黑色)。本品复溶后可在室温下贮藏达24小时(包括在本品小瓶包装中贮藏达6小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达18小时)。相应地若以0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)复溶后应立即转移至静脉输液袋，在2~8℃冷藏条件下可贮藏48小时。本品可通过专用输液管或Y型管静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)冲洗管线。经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。详细处方资料详见药品说明书简明处方资料-2【不良反应】治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1～2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心(1%)和呕吐(1%)，对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心(<1%)。【禁忌】禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。【警告】在3、4期临床试验中观察到，使用替加环素治疗的患者比对照组患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明确。但在治疗选择时应考虑全因死亡率的增加。已有替加环素的过敏反应/类过敏反应的报告，并且可能威胁生命。已知四环素过敏的患者使用时应慎重。已有使用替加环素后出现肝功能紊乱和肝衰竭的报告。呼吸机相关性肺炎的患者使用替加环素后观察到较低治愈率和更高死亡率。已有使用替加环素后出现胰腺炎，包括死亡的报告。如果使用替加环素后怀疑引发胰腺炎，应考虑停止给予替加环素。给予怀孕妇女替加环素可能会导致胎儿受损。在牙齿发育阶段，替加环素的使用可能导致永久性牙齿变色。艰难梭菌相关性腹泻：当出现腹泻应进行评估。【一般注意事项】肠穿孔当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染(cIAI)时，应该谨慎。四环素类药物效应替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。二重感染与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。耐药菌的发展在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。【患者须知】应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染(如普通感冒)。【规格】50mg【贮藏】配制之前，本品应该贮藏于20~25℃，允许偏差为15~30℃。本品复溶后可在室温下贮藏达24小时(若复溶后在室温下以输液瓶或静脉输液袋贮藏瓶，则可达6小时)。相应地本品复溶后应立即与0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)混合后在2~8℃冷藏条件下可贮藏48小时。本品复溶后应立即用静脉输液转移并稀释，以供静脉输注。【包装】玻璃瓶装，1支/盒。【有效期】24个月详细处方资料详见药品说明书碳青霉烯暴露后CR菌感染高危患者的初始经验性治疗明确CR病原学的首选目标治疗碳青酶烯治疗72H疗效欠佳的经验性换药泰阁的病人画像两种机会患者肾功能不佳，透析患者，入量控制困难的患者

其他抗生素过敏的患者CR目标治疗仍然是泰阁主要的患者人群通过强化碳青霉烯72小时疗效欠佳的经验性换药，可以推进目标治疗的治疗时机，以及碳青霉烯暴露的初始经验性治疗观念的建立泰阁策略：

一、医院进药，理顺渠道（关联药店、长期备案、临购）二、与专家探讨泰阁治疗时间窗，从目标治疗到经验治疗三、重点科室找泰阁病例（找—跟—分享）四、加强细菌室工作，提高药敏准确性（GN16替换、KBMTS）五、抵制仿制品六、规范用法用量—足量足疗程

主动寻找CR患者，推动早期处方检验科

使用VITEK2机器的医院，是否可以替换GN16？

不可替换GN16的，推行KB-MTS方案

不使用机器法，仍然可以寻找CR报告，回溯临床

临床CR早期发现早期干预

三天进行评估

密切跟踪病例，推动病例分享

临床跟进处方医生，及时加强正向使用感觉，处理负面意见

高密度院内/城市/区域会议分享病例，研讨MDR治疗方案

内部加强产品知识学习，组内经验分享及反对意见处理演练

推动医院进药泰阁推广：三个重点38393rd

代头孢酶抑制剂/碳青酶烯检验科CR报告复方+高剂量方案最后一线“试用”泰阁12345泰阁干预前的典型临床治疗模式干预前典型治疗模式一般情况下，第四步会持续一周以上的时间infection对于CR患者医生为什么仍然使用碳青酶烯？对泰阁不了解，缺乏更好的治疗手段固有的处方习惯泰阁Access问题突出，处方困难三代头孢酶抑制剂/碳青酶烯检验科CR报告复方+高剂量方案主动“使用”泰阁12344infection如何实现跨越目标微观市场检验科报告就像雷达一样，可以帮助我们精确定位CR的目标专员向目标客户强化传递泰阁关键信息，并紧密跟踪病例，争取重复处方行为

宏观市场1.通过大的CME帮助医生了解泰阁，强化产品品牌，提高客户对产品的了解程度泰阁的目标临床治疗模式早期，主动，为泰阁争取时间Savearound5~7days酶抑制剂初始经验性治疗有效碳青霉烯暴露后CR菌感染高危患者的初始经验性治疗

——碳青霉烯Vs酶抑制剂Vs泰阁病原学评估G-/G+G-肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性ESBLs阳性AmpC阳性CRE(KPC)非发酵菌鲍曼不动嗜麦芽铜绿G+MRSA碳青霉烯初始经验性治疗有效MIC<4mg/L,可以与替加环素联合使用耐药率70%以上天然耐药耐药率达30%以上天然耐药泰阁初始经验性治疗有效天然耐药天然耐药耐药率达40%以上不推荐单药使用耐药率达40%以上舒巴坦6g/天耐药/不推荐使用ICU患者特点80%以上为60岁以上的患者多合并糖尿病/恶性肿瘤/肾功能不全等基础疾病患者多合并多脏器功能衰竭以及休克等严重并发症多存在血液透析/深静脉留置等治疗ICU感染中：肺部感染占70%；腹腔感染占28%(以部位感染计数）MDR(包括CRE，CRAB，MRSA，VRE)高发可分为内科/呼吸ICU，外科ICU，综合ICU，移植ICU等等多于其他科室有合作关系，病人多来自其他科室转入，情况好转后转回原科室。类似抗感染治疗中的重锤猛击和降阶梯有一大部分属于高危术后恢复的患者，多很快转出ICU

ICU医生特点接触治疗领域复杂，知识结构多元工作负荷大，时间紧张，对药品价格相对不敏感相对新兴科室，新兴学科，医生对信息比较开放关键客户人数少，生意集中对感染重视，理解深度中等，处方方案相对激进多使用碳青霉烯（30%）酶复合制剂（15%）作为降阶梯的初始治疗抗生素使用多在7天以上，初始治疗5～7天以上考虑更换治疗方案当怀疑厌氧菌以及G+时采用联合治疗方案所有高年资处方医师均需关注产品关键信息与定位强效，超广谱，安全，是治疗MDR菌感染患者的新选择。目标患者综述ICU/呼吸/感染推广关键信息与患者描述碳青霉烯/酶复合制剂治疗3天效果不佳的患者的经验性治疗检验科回报的XDR(包括CRE，CRAB)感染或MDR菌混合感染的目标性治疗肾功能不全，透析患者，入量控制困难的患者肝功能不全的患者其他抗生素过敏的患者MDR高发区域，合并严重的基础疾病，病情来势凶猛的严重感染的起始经验性治疗品牌故事碳氢霉烯/BLIC疗效不佳(除外真菌感染）G-：CRAB/KPC/CRE等CRAB除外CRABG+G-耐药菌混合感染G+:MRSA/VRE厌氧菌/非典型病原体碳青酶烯类治疗应在72小时评判治疗效果，如果患者感染症状没有改善，应考虑改变治疗方案，而此时患者罹患铜绿感染的可能性也相对减小碳氢霉烯/BLIC疗效不佳(除外真菌感染）G-：CRAB/KPC/CRE等CRAB除外CRABG+G-耐药菌混合感染G+:MRSA/VRE厌氧菌/非典型病原体1、以上MDR感染或者MDR混合感染（除外铜绿/CRAB）泰阁均是最敏感的单药选择2、在中国的CRAB感染，泰阁同样是目前敏感性最高的药物，是联合治疗方案的核心药物所以：泰阁是碳青酶烯疗效不理想的换药首选。关键点：早期判定疗效，早期切入泰阁关键信息处方医生观念分层123不处方泰阁在目标及经验性治疗中最后一线选泰阁复杂感染初始治疗3天不显效换泰阁或药敏回报后选择泰阁MDR高危患者经验性首选泰阁治疗43到4，是我们的目标1234不处方泰阁经验治疗一线首选泰阁治疗详细行为描述从未处方泰阁。即使遇到全耐药的AB菌，也是sulp加大剂量或联合

检出MDR（CRE、CRAB、MRSA等）时处方其他方案；当现有抗细菌的多种药物更换都失败后最后处方泰阁碳青霉烯/酶复合制剂初始治疗3天，药敏回报后处方泰阁。对于重症患者首选泰阁治疗。所处观念不关注MDR以及药敏检测，认为目前药物可以满足治疗需求关注MDR以及药敏检测，当出现MDR（CR/MRSA等）仍尝试复合以及加量的方案，无效时方考虑使用泰阁关注MDR以及药敏检测，当出现MDR单独或混合感染时（CR/MRSA等）使用泰阁关注MDR以及药敏检测，经验性治疗使用泰阁需要传递信息MDR高发泰阁强效超广谱安全的核心信息CRAB、CRE、MRSA高发泰阁治疗重症感染、复杂腹腔感染的临床研究指南推荐泰阁强效超广谱安全CRAB、CRE、MRSA高发；强调MDR高危因素泰阁治疗重症感染、复杂腹腔感染的临床研究指南推荐泰阁强效安全鼓励积累经验，积极分享在目标及经验性治疗中最后一线选泰阁复杂感染初始治疗3天不显效换泰阁或药敏回报后选择泰阁XDR/CR革兰阴性菌的治疗从最后一线到一线XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122什么是XDRXDRCR≈XDR共识的核心信息之一CRE通常对多数其他抗菌药耐药，绝大多数CRE为XDR菌株。共识中将CR基本等同于XDR。XDR感染诊治与防控专家共识.2014.碳青霉烯耐药菌（CR）等同于XDR2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR共识的核心信息之二1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植XDR-GNB感染的抗菌治疗原则-早期联合治疗XDR共识的核心信息之三CRE联合治疗方案包括：基石药物+辅助药物基石药物主要是：多粘菌素B、替加环素辅助药物主要为在体外培养中，依据目前临床节点对CR-GNB有效或无效的药物依据基石药物及辅助药物PK/PD模式对其进行优化、调整，达到提高临床及微生物学改善的目标个体化，根据病人一般情况，感染部位等合理联合ExpertRevAntiInfectTher.

2013Dec;11(12):1333-53.推荐以替加环素为基础的联合治疗联合用药选择XDR共识的核心信息之三碳青霉烯耐药菌（CR）等同于XDRXDR-GNB感染的抗菌治疗原则-早期联合治疗推荐以替加环素为基础的联合治疗XDR/CR革兰阴性菌的治疗泰阁从最后一线到一线Q12:泰能+稳可信即可广谱覆盖G-菌和G+菌，而且价格比泰阁®便宜反对意见处理虽然泰能+稳可信能覆盖部分耐药菌，但对于碳青霉烯耐药的G-菌(如耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)，泰能+稳可信不能覆盖研究显示，与单药治疗相比，联合用药未能有效避免耐药的发生，甚至可加重耐药进展1,2。而且联合用药更易导致患者出现肾毒性等毒副作用3泰阁单药即可覆盖各种耐药G-菌、G+菌和厌氧菌，而且使用方便，安全性好1.IoannisA.etal.ClinicalInfectiousDiseases.2005;41:149–58.2.MatthewHetal.HegrenessM,etal.PNAS.2008;105:13977-13981.3.MicalPetal.BritMedJ.2004;1-14.

替加环素为抑菌剂，不是杀菌剂，是否疗效不如杀菌剂？

替加环素为抑菌剂，不是杀菌剂，是否疗效不如杀菌剂？

1）抑菌和杀菌是两个体外研究的概念，通常用来说明抗菌药物的体外抗菌活性。抑菌剂是指能够抑制细菌生长(18-24小时内测试菌接种量减少>99.9%)，能够让细菌停留在生长稳定期；杀菌剂一般是指能直接杀死细菌的抗菌药物(18-24小时内测试菌接种量减少99.9%以上或细菌接种量减少3-log10cfu/mL)，2）杀菌剂及抑菌剂的区别只有在严格的实验室条件下才能够比较。体外实验无法完全模拟体内的真实情况，因此，体外研究并不等同于体内情况。3）一种抗生素不能单纯的归类为抑菌剂或杀菌剂。因为很多因素例如细菌培养条件、细菌密度、检测持续时间，细菌数量的减少程度等可能会导致体外抗菌活性存在差异1比如：大环内酯类一般被认为是抑菌剂，但希舒美对于敏感菌流感嗜血杆菌和肺炎衣原体属于杀菌剂；利奈唑胺的体外研究显示对葡萄球菌是抑菌剂，但对大多数链球菌菌株表现为杀菌剂等。4）抗生素在体内的药代动力学包括组织浓度也会影响对细菌的作用有些体外显示杀菌剂的抗生素，如果在感染部位浓度很低，也可能起不到控制感染的作用5）抑菌剂和杀菌剂不是判别一个抗菌药物临床疗效的最终指标。需要考虑机体因素、药物对致病菌的抗菌活性以及药物药代动力学/药效学等各种因素3-5,最终要看实际的临床有效率。a).泰阁®治疗cIAI的Ⅲ期临床研究中，泰阁®与杀菌剂亚胺培南/西司他丁的临床疗效相当b）在治疗cSSSI的Ⅲ期临床研究中，泰阁®与杀菌剂万古霉素联合氨曲南的临床疗效也相似c）在治疗CAP的Ⅲ期临床研究中，泰阁®与杀菌剂左氧氟沙星的临床疗效也相当反对意见处理Q11:泰阁®已检出耐药菌株，且对不动杆菌的耐药率呈上升趋势反对意见处理随着抗菌药物的使用，致病菌对抗菌药物产生耐药是一种自然趋势。我国CARES研究显示，泰阁对我国临床常见致病菌的耐药率低，敏感率高。对常见G-菌(包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)的敏感率>90%；对常见G+菌(包括MRSA、MSSA、MRSCoN、MSSCoN、粪肠球菌、屎肠球菌)的敏感率高达100%1鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，易对抗菌药物产生耐药。但我国CARES研究显示，鲍曼不动杆菌依然对泰阁高度敏感，敏感率达90.1%11.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430替加环素为时间依赖性抗生素，为何多剂量给药半衰期会长达42.4h？半衰期长达42.2小时，为何用药间期为12小时？反对意见处理答：（1）时间依赖性或浓度依赖性与抗生素的半衰期长短没有直接的关系。时间依赖性或浓度依赖性抗生素指的是根据抗菌药的PK/PD特点进行的分类：浓度依赖性：杀菌作用取决于最高血药浓度，具有较长的PAE。投药时应延长间隔时间，增大每次剂量。时间依赖性：治疗效果依赖于血液与组织中药物浓度超过MIC的时间。投药时应缩短时间间隔，不必将每次剂量加大。（2）替加环素的分布广泛，组织浓度高，大部分的抗生素分布在组织中，组织可以起到药物储存的作用，所以半衰期较长。（3）有药代动力学研究显示，替加环素12小时给药一次可以保持浓度基本稳定。在复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤及皮肤软组织感染以及社区获得性肺炎的6个III期注册临床研究中，泰阁每12小时给药一次，均获得了较好的临床治疗疗效3-5。半衰期只是决定给药间隔的众多相关因素中的其中之一1.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430Q1:泰阁®抗菌谱广，增加二重感染风险任何广谱抗菌药物都可能导致二重感染。与其他抗生素类制剂相似，泰阁的使用可导致不敏感微生