陈功- CRC治疗进展盘点(福建会议稿件new)

2021结直肠癌

治疗进展盘点陈功中山大学肿瘤医院结直肠科2021.12讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展mCRC抗EGFR靶向治疗疗效的预测：从KRAS到BRAFAdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007B-Raf突变:CRC(10%)，90％为V600E突变黑色素瘤(70%)K-Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)EGFR过度表达:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasEGF-αGrb2SosEGFR*细胞增生KRAS或BRAF基因突变将导致RAS/RAF蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效KRAS与BRAF一般不同时突变指南推荐如果KRAS基因没有突变，考虑进行BRAF基因检测存在BRAFV600E突变的患者不太可能从抗EGFR单抗中获益，尽管数据还有一些不一致BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506BRAF的疗效预测价值：研究Meta分析结论基于CRYSTAL/OPUS研究数据的Meta分析：BRAF是预后不良的指标：突变者疗效〔OS、PFS、ORR)均显著差于野生型；BRAF不是一个很强的疗效预测因子：不应该使用BRAF来筛选是否接受抗EGFR治疗；Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506KRAS状态与西妥昔单抗疗效：13密码子突变KRAS基因突变类型密码子突变类型12GGT→GTTGGT→AGTGGT→GATGGT→TGT13GGC→GAC61CAA→CAT肿瘤患者中KRAS突变主要发生在12和13密码子；12密码子突变最常见1：结直肠癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小局部KRAS突变患者对EGFR单抗治疗有效；体外实验发现13密码子突变者其细胞转化活性较12密码子突变者弱2；Catalogueofsomaticmutationsincancer.:///genetics/CGP/cosmic/.AccessedJanuary15,2021.GuerreroS,etal.CancerRes.2000;60(23):6750-6756.CRC患者KRAS13密码子突变：p.G13Dp.G13D：GGC→GAC〔甘氨酸→天门冬氨酸移位突变〕荟萃分析资料：7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例CO.17,BOND,MABEL,EMR202600,EVEREST,BABEL,SALVAGE±CetuximabKRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13DW.D.Roock,JAMA.2021;304(16):1812-1820CRC患者KRAS13密码子突变：p.G13DW.D.Roock,JAMA.2021;304(16):1812-1820KRAS突变治疗nOS(m)HRPPFS(m)HRPp.G13D+Cetuximab327.60.5.0054.00.51.004-Cetuximab135.71.9其他突变+Cetuximab1955.71.070.711.90.930.96-Cetuximab694.71.8野生型+Cetuximab34510.10.60<.0014.20.42<.001-Cetuximab1135.01.9讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展年龄与疗效XELOX获认可抗EGFR靶向治疗在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展老年人的辅助化疗：ACCENT数据JacksonMcCleary,etal.ASCO2021.Ab.40106个试验，12,669例，17%>70岁辅助治疗新方案vs5-FU/LVMOSAIC:不同年龄患者的DFSMOSAIC最终结果FOLFOX4vs.LV5FU2的疗效优势并未在年龄≥65岁的患者身上表达Andréetal.JClinOncol2021;27:3109–3116预测因子(n)危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体年龄≥65(463)<65(884)治疗推荐的更改：70岁以上老年人辅助化疗不应使用奥沙利铂？法国、德国，PETACC-8NO16968基于年龄的DFS亚组分析3年DFSHR(95%CI)XELOX5-FU/LV<65vs.≥65岁<65岁,n=114272%69%0.80(0.65,0.98)≥65岁,n=74468%62%0.81(0.64,1.03)<70vs.≥70岁<70岁,n=147772%69%0.79(0.66,0.94)≥70岁,n=40966%60%0.87(0.63,1.18)年龄和治疗交互分析,p值0.6222ITT人群Haller,etal.ASCOGI2021分析与解读亚组分析说明，年龄与治疗交互分析P＝0.6222，说明XELOX疗效和年龄无关，老年患者同样可以从XELOX治疗中明显获益≥65岁和≥70岁的老年患者3年DFS的风险比〔HR〕均小于1。MOSAIC：≥70岁亚组分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70岁亚组分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70岁亚组分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70岁亚组分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70岁亚组分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522NO16968与ACCENT的比较:2021ASCOHR(95%CIs)*DFSOSACCENT分析<70岁,n=38770.77(0.68,0.86)0.81(0.71,0.93)≥70岁,n=7031.04(0.80,1.35)1.18(0.90,1.57)年龄和治疗交互分析,p值0.0160.037NO16968<70岁,n=14770.79(0.66,0.94)0.86(0.69,1.08)≥70岁,n=4090.87(0.63,1.18)0.94(0.66,1.34)年龄和治疗交互分析,p值0.62220.7065分析与解读从两个研究的比照分析中可以看出，ACCENT分析P值有意义说明年龄和治疗之间具有相关性，而NO16968研究P值无意义说明年龄和治疗之间不具有相关性，老年患者同样可以从XELOX治疗中明显获益。Haller,etal.ASCO2021Ab3521老年人辅助化疗：小结在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍〔即是使用FOLFOX还是使用XELOX〕确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂〔如卡陪他滨〕可能因为较好的耐受性和平安性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展年龄与疗效XELOX获认可抗EGFR靶向治疗在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展XELOX带来的生存获益得到维持并岁时间推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年Δ3年DFS改善:4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年

DFSITT人群Halleretal.ESMO/ECCO202170.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFSΔ4DFS改善:6.1%5-年

DFS59.8%66.1%Δ5年DFS改善:6.3%FOLFOX:首选;FLOX:1类;XELOX:2A类;XELOX:结肠癌辅助化疗的新标准，NCCN推荐讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展年龄与疗效抗EGFR靶向治疗在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗：正在进行的辅助化疗试验抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+CetuximabNO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2021Ab#3507抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病；Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于Ⅳ期疾病；CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶Weiner.ASCO2021.Discussion细胞进入EMT状态时，EGFR还是靶点吗?癌细胞EMT原发瘤转移过程形成转移灶EGFR药物治疗靶点讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展3年局部复发率5年无远处复发生存率

5年总生存%△LRP%HRP%HRP短程7.53.1%0.24720.960.85740.560.89长程4.46970Ngan,etal.ASCO2021Ab#3509uT2直肠癌，CRT后局部切除：Z6041试验Garcia-Aguilar,etal.ASCO2021Ab#3510Week1Week2Week3Week4Week5放疗卡培他滨奥沙利铂uT2直肠癌，CRT后局部切除：Z6041试验疾病特征：原发瘤大小：2.9cm±0.8距肛缘距离：5.0cm±2.0结果pCR:44%(36/87)(原方案46%vs减量方案40%)降期(ypT0-1)：64%(52/87)进展(ypT3)：6%(5/87)Garcia-Aguilar,etal.ASCO2021Ab#3510Roda,etal.ASCO2021Ab#3512直肠系膜筋膜精囊腺闭孔内肌Roda,etal.ASCO2021Ab#3512讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI渐受关注肝转移的局部治疗COIN研究(III期)：Cetuximab±

XELOX/FOLFOX主要终点:OS优效性〔K-ras野生型患者〕Continuous*XELOX

orFOLFOXArmARFirst-linemCRC

(n=2445)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmCIntermittent**

XELOXorFOLFOXMRC-sponsoredstudysupported

byMerck(109UK/IrishHospitals)65%XELOX;35%FOLFOX

(patient/physicianchoice)Maughan,etal.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6LBA)COIN试验：OS/PFS无获益Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN试验：局部亚组有获益Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN试验：CapeOx化疗组毒性增加Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN试验：结论Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与适宜的根底化疗方案联合才能有临床获益。COIN研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能到达主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2021年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。NORDICVII:FLOX±西妥昔单抗III期研究持续性FLOX(n=156)[KRASWT=97]间断性FLOX+

西妥昔单抗(n=184)

[KRASWT=109]持续性FLOX+

西妥昔单抗(n=194)[KRASWT=97]既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者

(n=566)RA组B组C组Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)主要研究终点PFS次要研究终点ORR,OS,QoL,平安性等NORDICVII研究:ITT患者PFS和OSTveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20) 0 6 12 18 241.00.80.60.40.20OSestimateTime(months) 185 135 68 15 194 143 59 12

187 133 64 14BvsA:HR=1.06;p=0.67CvsA:HR=1.03;p=0.79A组(没有cet);中位:20.4

B组(cet);中位:19.7

C组(cet);中位:20.3A组(没有cet);中位:7.9

B组(cet);中位:8.3

C组(cet);中位:7.3PFSestimate 0 12 24 36 48 185 124 46 15 9 194 137 62 20 2

187 120 37 12 2Time(months)1.00.80.60.40.20BvsA:HR=0.89;p=0.31PFSOSNORDICVII:不同KRAS状态的OSTime(months) 0 12 24 36 48Time(months)Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)OSestimateOSestimate1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20 58 47 23 5 72 55 23 4

65 51 20 5 97 72 38 9 97 70 29 7

109 73 44 9 0 12 24 36 48BvsA:HR=1.14;p=0.66CvsA:HR=1.08;p=0.67KRASWTKRASMTBvsA:HR=1.03;p=0.89CvsA:HR=1.04;p=0.84A组(没有cet);中位:20.4

B组(cet);中位:21.1

C组(cet);中位:20.5A组(没有cet);中位:22.0

B组(cet);中位:20.1

C组(cet);中位:21.4KRAS野生型患者使用西妥昔单抗治疗相对于化疗单用，OS未见延长，数值上甚至缩短。A组(nocet)B组(cet)NORDICVII:不同KRAS状态的PFSTime(months)Time(months) 0 6 12 18 24PFSestimate1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 58 41 12 6 3 72 55 26 11 2 97 70 29 9 6 97 65 34 9 0

KRASWTKRASMTTveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)组A(nocet)组B(cet)HR=1.07p=0.66HR=0.71p=0.077.98.77.89.2NORDICVII:分析与解读研究说明西妥昔单抗联合FLOX治疗时，未获得额外的临床获益，KRAS状态未能预测西妥昔单抗联合FLOX治疗的疗效。这是继COIN研究之后，第二个西妥昔单抗联合奥沙利铂为根底方案的III期研究，研究依然未能到达主要终点。NORDICVII研究提示转移性结直肠癌治疗中，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗一个很好的联合药物。Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2021;2.Maughan,etal.ASCO20213.Tveit,etal.ESMO2021;4.Douillard,etal.JCO2021NORDICVII:分析与解读

EGFR抑制剂的一线疗效HORIZONIII:cediranibvs安维汀III期研究试验组:mFOLFOX6+cediranib

(n=709)对照组:

mFOLFOX6+安维汀

(n=713)既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者(n=1,422)RSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)主要研究终点PFS(非疗效性)次要研究终点OS,ORR,平安性等HORIZONIII:PFSSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)709591454296132592210771360147231914064221240PFSestimate00.20.40.60.81.06121824mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安维汀Time(months)9.910.3391521非劣效性评价:HR=1.10(95%CI0.97–1.25);p=0.1190,需要到达<1.2边缘，未到达

HORIZONIII:OSSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)Time(months)0OSestimate00.20.40.60.81.036912152127331824307097136606125594142419328414760146666185613892257729213958521.322.8mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安维汀HR=0.94

p=0.5459HORIZONIII:平安性结果Grade≥3AEsoccurringin

>5%ofpatients,%mFOLFOX6+cediranib

(n=705)mFOLFOX6+安维汀

(n=704)中性粒细胞减少31.823.6腹泻13.85.8乏力7.84.8高血压7.04.1神经病变7.29.7感觉神经病变5.85.3Schmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI渐受关注肝转移的局部治疗维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501维持/持续化疗：MACRO试验最终未达非劣效性终点值不值？3周的PFS受损毒性减轻、QOL提高Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501间歇/持续化疗：COIN试验Adams,etal.ASCO2021Ab#3525间歇/持续化疗：COIN试验间歇化疗并未带来明显的OS受损；19.6vs19.010周的CFIAdams,etal.ASCO2021Ab#3525间歇/持续化疗：COIN试验Adams,etal.ASCO2021Ab#3525亚组分析：基线血小板计数升高者不适合CFI；17.9vs13.3可能原因是细胞因子活化增强了疾病侵袭性，而该群体对治疗更敏感；讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI应用渐受关注肝转移的局部治疗含FU的方案