地尔硫卓注射剂临床应用新进展王教授

地尔硫卓注射剂

临床应用新进展华中科技大学同济医院王琳地尔硫卓注射剂临床应用新进展地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用；回顾：地尔硫卓的药理和药效地尔硫卓阻滞细胞膜钙离子通道变构部位受体作用于心肌细胞——负性肌力作用于HPS慢反应细胞——负性频率、负性传导作用于血管平滑肌细胞——扩张血管Ca2+Ca2+Na++Ca2+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌浆网Ca2+（慢通道电流）交换基因原癌基因表达（如c-fos，c-myc）肌肉收缩Ca2+在心肌细胞功能调节中的作用地尔硫卓注射剂临床应用新进展地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用；中国《抗心律失常药物治疗建议》指出对于窦性心动过速的患者，去除诱因且β阻滞剂无法应用时，宜选用地尔硫卓对房性心动过速的患者，可以选用静脉地尔硫卓对室上速急性发作的患者，可以选用静脉地尔硫卓在治疗快速房颤/房扑时，如地高辛/β阻滞剂不能满意控制心室率，可以换用静脉地尔硫卓

Ref:《中华心血管病杂志》中国《抗心律失常药物治疗建议》指出地尔硫卓应用剂量：静注负荷量15-25mg（0.25mg/kg），随后5-15mg/h静滴。如首剂负荷量控制不满意，可以在15min内再给予负荷量。静注地尔硫卓应监测血压.Ref:《中华心血管病杂志》2006年ACC/AHA/ESC的房颤治疗指南地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室率的I类用药：1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，西地兰和可达龙都作为II线治疗药物。心室率控制—地尔硫卓房颤伴快速心室率时静脉应用(I,B)

起始用量：0.25mg/Kg，推注2min以上起效时间：2-7min

维持剂量：5-15mg/h

不良反应：血压，心率下降，传导阻滞禁用：失代偿心衰，预激综合征可在哮喘和慢阻肺的病人长期应用，取代BetaB目的:评估地尔硫卓控制房颤心室率的临床安全性和有效性观察例数:全国27个医疗中心321例验证指导委员会：方圻等研究负责人：胡大一静脉地尔硫卓控制快速房颤心室率临床研究DRAF胡大一等《中华心律失常学杂志》入选条件：1.房颤持续超过1小时2.心室率≥120bpm3.心功能Ⅰ-Ⅳ级排除条件：1.严重低血压或心源性休克2.急性心肌梗死3.房颤伴预激综合征旁路前传4.Ⅱ、Ⅲ°房室传导阻滞或病窦史心室率控制有效指标：

1.心室率＜100bpm；2..用药后心室率比用药前基础心室率下≥20%。研究方法DRAF胡大一等《中华心律失常学杂志》DRAF

入选患者的心功能分级

86144

56

35人数I级II级III级IV级NYHA分级26.944.817.410.9比例%321总例数

100.0胡大一等《中华心律失常学杂志》

地尔硫卓注射剂10mg+10ml生理盐水

3min内静脉推注

注射后观察15min

心室率大于120bpm心室率小于120bpm

再予10-15mg静脉注射以10-15mg/小时静脉点滴

5-6小时观察20分钟以10-15mg/小时静脉点滴5-6小时给药方法DRAF胡大一等《中华心律失常学杂志》DRAF

结果静脉注射前：141±14.2bpm静脉注射20分钟后：102±13.6bpm(P＜0.01)有效率：63.2%静脉点滴地尔硫卓10-15mg/h

有效率94.3%（P＜0.01）

103.6±10.9bpm82.1±13.9bpm结果DRAF结果DRAF静脉注射对血压影响mmHgmmHg静脉点滴对血压影响P<0.001P<0.05P>0.05结果:

地尔硫卓对心功能的影响-----随心室率的下降，自觉症状好转，肺部啰音减少，无一例出现临床心功能恶化。

DRAF结论:

静脉注射地尔硫卓10mg后，以10-15mg/h速度维持静脉滴注对房颤快速心室率的控制安全、有效。胡大一等《中华心律失常学杂志》研究目的：比较地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙C治疗快室率房颤的疗效入选患者：78例患者随机分三组，分别给予地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙C用药方法：地尔硫卓0.3mg/kg稀释后静推美托洛尔0.1mg/kg稀释后静推毛花甙C0.008mg/kg稀释后静推

各组给药后15分钟后心率下降不足15%，则重复给药一次静脉注射地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙C

控制房颤心室率比较静脉注射地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙C控制房颤心室率比较

平均起效时间心率下降幅度有效率地尔硫卓5min46±18次/分96%美托洛尔15min37±17次/分92%毛花甙C30min20±13次/分77%

Ref:《中华心血管病杂志》结论

静脉应用地尔硫卓控制房颤快速心室率可靠，较静脉应用西地兰有效率高，作用迅速。备注：阜外医院谭慧琼、宋友诚等发表在<中华心血管病杂志>的<静注地尔硫卓与毛花甙C控制心室率>文章也支持上述结论。

Ref:《中华心血管病杂志》地尔硫卓注射剂临床应用新进展地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用；急性冠脉综合征(ACS)的分类ACSNST↑ACSST↑ACSUANQWMI

QWMI急性冠脉综合征的发病机理主要机制:斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制:*斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛可与血栓形成并存亦可单独存在*粥样斑块因脂质浸润而急剧增大*斑块内炎症活化的程度

冠脉痉挛——ACS的重要病因冠脉痉挛是指心外膜冠脉次全闭塞/完全闭塞的节段性冠脉收缩，伴ST段抬高改变，以及致命性心律失常冠脉痉挛时间可以是暂时/长时间持续/反复出现冠脉痉挛的病因最早归结为冠脉高反应性和高敏感性，推测诱因：内皮功能损害，血小板血栓形成血管内超声证实：冠脉痉挛不仅是变异性心绞痛的病因，在ACS包括UAP、AMI和猝死的发病中也起到重要作用Ref:Circulation,1982,65:1299-1306JAmCollCardiol,2001,37:505-509地尔硫卓对血液动力学影响Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)地尔硫卓对冠脉血流的影响Ref:Jpn.HeartJ,18,92地尔硫卓的量效关系曲线冠状动脉大动脉心肌Ref:MedicamentNews1056地尔硫卓的血药浓度回顾：静脉地尔硫卓治疗

不稳定心绞痛的疗效评价武汉地尔硫卓临床试验研究协作组《中华心血管病学杂志》2002年10月第30卷第10期多中心、开放性临床试验，102例患者研究目的：主要观察静脉应用地尔硫卓治疗不稳定性心绞痛的疗效和有效剂量。研究对象

2001年1月~2002年1月在参加研究单位就诊的各型不稳定性心绞痛患者，在入选前12小时内仍有心绞痛发作，或48小时内发作次数超过1次，而又不存在排除条件者即可入选排除条件（下列任何一项）：收缩压≤90mmHg；心功能（NYHA分级）≥3级病窦综合征或清醒时心率≤60次/分

Ⅱ○或Ⅲ○房室传导阻滞武汉地区地尔硫卓协作组入选病例同济医院54例协和医院33例中南医院7例人民医院5例市七医院2例军工医院1例合计102例用药方法静点1μg/kg.min有效剂量维持静点48小时仍有发作加量3μg/kg.min仍有发作加量5μg/kg.min仍有发作更换治疗方法发作消失入选心绞痛患者入选时心绞痛发作静推合贝爽10mg入选时无心绞痛发作未发作/发作消失则直接静点口服合贝爽胶囊治疗发作消失研究结果（一）102例入选者应用地尔硫卓前48h内平均心绞痛发作次数为4.09±3.79（1~20）次应用地尔硫卓后，96例心绞痛得到控制（48h不发作），总有效率94.12%；6例患者心绞痛仍有发作，无效率5.88%

对于小剂量无效的病例，增大剂量可获得进一步疗效62.75%88.24%94.12%0%20%40%60%80%100%1μg/kg·min(n=64)（n=64）3μg/kg·min(n=90)5μg/kg·min(n=96)(n=96)不同给药速度的累积有效率研究结果（二）所有96例治疗有效的患者，随用药时间的延长和/或药物剂量的增加，其心率、血压和率压积均逐渐下降，与基础值（开始用药即刻）相比差异有显著性意义对6例“无效”患者资料分析表明，应用地尔硫卓后其心率、血压也有一定的下降趋势，但变化不稳定，未做进一步统计学分析共有16例患者在入选时心绞痛正在发作，按试验方案给予地尔硫卓10mg静脉推注，所有患者的心绞痛均在12.93±8.91分钟内完全缓解研究结果（三）为了排除剂量更改因素的影响，对1μg/kg·min剂量有效的患者进一步做亚组分析，可见心率、血压和率压积随时间推移的下降趋势，约在用药6～12h后达到稳态，临床上与之相伴随的是患者心绞痛得到控制。舒张压率压积心率收缩压（时点0代表开始用药即刻）研究结果（四）有68例患者在心绞痛发作时有心电图ST-T的变化，表现为相应导联的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在应用地尔硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T变化有明显改善或恢复正常，其中20例发生在用药后0.5h内，12例发生在用药后24h内，4例发生在用药后48h内。研究结果（五）

副作用及临床事件未见药物相关性严重心律失常发生未见低血压、心功能不全及AMI发生7/102例事件4例出现一过性Ⅰ○AVB，1例出现左束支传导阻滞，未予处理自行恢复1例不完全右束支阻滞的患者用药后出现完全性右束支传导阻滞伴Ⅱ○

Ⅰ型AVB，改用口服合贝爽胶囊后，心电图恢复至用药前的水平1例出现窦性心动过缓，经阿托品治疗后恢复正常，继续使用地尔硫卓未再发生心律失常结论

地尔硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和较小剂量（1-3μg/kg.min）下使大多数不稳定性心绞痛患者的发作得到控制，避免了更严重心肌缺血事件的发生,为患者接受治疗赢得时机；在治疗剂量（1-5μg/kg.min）下副作用发生率低，且轻微；可以作为治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药Ref:中华心血管病学杂志2002年10月第30卷第10期合贝爽微泵注射剂量换算表kg

g/ml12345402.44.87.29.612503691215603.67.210.814.418704.28.412.616.821804.89.614.419.224合贝爽针剂50mg/50ml，ml/h，(ACS：1-5

g/kg.min)TheDiltiazemin

Unstable

Angina

Pectoris-2DUAP—2不稳定性心绞痛（UAP）是一种会增加心脏性死亡和心肌梗死危险的严重疾病。NTG作为UAP抗缺血治疗中的一线药物，仍有其不足之处：引起反射性心率和心脏收缩力增加作用可部分抵销对心肌耗氧减轻的作用，而且持续应用24小时以上可出现耐药。国内、外研究提示静脉DIL用于UAP急性期，疗效可能优于静脉NTG，并且安全，可作为一种临床治疗UAP的新疗法。DUAP-2

研究背景研究目的：评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛的临床有效性及安全性试验方法：多中心、开放、随机、平行对照试验研究单位：全国21个医疗中心，213例患者DUAP-2DUAP-2

用药方法1μg/kg/min起始

20μg/min起始

每5分钟递增10μg/min

3μg/kg/min维持60μg/min维持

UAP发作或未缓解UAP发作或未缓解5μg/kg/min维持48h

80-100μg/min维持48h

DIL组（104例）NTG组（109例）每5分钟递增10μg/min可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：β受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物DUAP-2

治疗期间症状改善情况#：两治疗组组内给药前后对比p<0.001DUAP-2

用药48小时内心脏缺血事件

DIL组[例数104(%)]NTG组[例数109(%)]相对危险度（95%可信限）难治性心绞痛4(3.8%)13(11.9%)0.32(0.11-0.96)*急性心肌梗死4(3.8%)4(3.7%)1.05(0.27-4.08)死亡0(0%)0(0%)急诊血管重建术PTCA/CABG0(0%)1(0.9%)联合终点8(7.7%)16(14.7%)0.52(0.23-1.17)DIL组较NTG组明显降低难治性心绞痛风险(P<0.05)DUAP-2

药物不良反应DIL组心率≤50次/分者有8例，而NTG组没有病例发生，差异显著，但DIL组发生低心率的8例患者中7例无明显不适主述，仅1例同时出现低血压并因此而停药，未发现房室传导阻滞者。NTG组两例发生严重头痛，并因此需减量或停药。低血压的发生两组无差异。结果静脉合贝爽与硝酸甘油对不稳定心绞痛患者症状和心电图的改善同样有效；合贝爽比硝酸甘油更明显地降低了心率和心肌耗氧指数（收缩压×心率）；用药后合贝爽组较硝酸甘油组难治性心绞痛发生明显减少〔4人（3.8%)vs13人(11.9%)；合贝爽组较硝酸甘油组有更多心率明显减慢（≤50次/分）者的发生〔8人(7.7%)vs0人(0%)；合贝爽组较硝酸甘油组减少了患者对β-阻滞剂或钙拮抗剂的需求量〔2人（1.9%)vs13人（11.9%)，p＜0.01〕结论

减慢心率的钙拮抗剂——地尔硫卓静脉制剂对治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比更能降低难治性心绞痛发生的危险。DUAP-2

认为地尔硫卓可使UA患者获益后负荷降低、心肌收缩力降低和心率减慢导致心肌需氧减少扩张冠脉和小动脉导致血流增加改善左室和动脉顺应性Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000AmericanHeartAssociation-2002AHA/ACC-ACS指南推荐地尔硫卓的应用范围变异性心绞痛的病人已经使用足量硝酸甘油/β阻滞剂，症状控制不理想的病人不能耐受硝酸甘油/β阻滞剂的病人伴有复发性不稳定心绞痛的高血压病人2002AHA/ACC-ACS指南中国《不稳定心绞痛诊疗建议》钙拮抗剂对缓解冠脉痉挛有独到效果，为变异性心绞痛的首选用药，推荐使用缓释制剂；地尔硫卓有减慢心率、降低心肌收缩力的作用，较硝苯地平更常用于控制心绞痛的发作；Ref:中华心血管病杂志2000年12月第28卷第6期中国《不稳定心绞痛诊疗建议》地尔硫卓一般口服剂量为30-60mgtid/qid可以与硝酸酯类合用，也可以与β阻滞剂合用（需监测心率和心功能），严重患者常需三类药物联用对静脉硝酸甘油不可以控制的反复发作的UA患者，可持续静点地尔硫卓24-48小时对已有窦过缓和左心功能不全的患者，禁用此药Ref:中华心血管病杂志2000年12月第28卷第6期《中国AMI诊断和治疗指南》指出对无左心功能衰竭临床表现的非Q波AMI患者，应用地尔硫卓可以降低再梗死的发生率AMI并发心房颤动伴快速室率，且无严重左心功能障碍的患者，可在监测心率、血压的同时，应用静脉地尔硫卓AMI后频发心绞痛以及对β受体阻滞剂禁忌的患者使用地尔硫卓也可获益对AMI合并左心功能不全、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓、低血压的患者禁忌使用地尔硫卓Ref:中华心血管病杂志2001年12月29卷12期地尔硫卓注射剂临床应用新进展地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用；2005年高血压防治指南中明确指出地尔硫卓作为高血压急症静脉注射药物静脉合贝爽

治疗高血压危象KaoruOnoyama,etal.CurrentTherapeuticResearch42(6)1223,1987地尔硫卓治疗高血压急症作用机理地尔硫卓直接扩张血管，使周围血管阻力下降，从而降低持续增高的血压，而心搏出量和正常心率一般无变化。血压下降的同时，不但不降低反而增加肾脏血流量。血中的儿茶酚胺、醛固酮、肾素活性均无改变。地尔硫卓治疗高血压急症的给药剂量和方法通常对成人一次一分钟缓慢静注盐酸地尔硫卓10mg，但可根据年龄、症状适当增减。然后以5-15μg/kg/min静脉点滴，血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。地尔硫卓治疗高血压急症的给药剂量和方法通常对成人一次一分钟缓慢静注盐酸地尔硫卓10mg，但可根据年龄、症状适当增减。然后以5-15μg/kg/min静脉点滴，血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。研究背景钙拮抗剂如心痛定、维拉帕米、地尔硫卓口服剂型已广泛用于降压治疗，前两者已广泛用于高血压急症的治疗。静脉应用地尔硫卓，临床上已广泛用于心绞痛的治疗，但用于高血压危象的经验较少。研究目的：评价静脉单次静注以及连续静脉点滴地尔硫卓（日本田边公司提供）治疗高血压急症的临床效果。对象和方法17名高血压急症患者进入多中心开放研究。入选标准：舒张压>120mmHg，眼底检查KW为IV级或III级。患者分为两组一组（11人）：静脉点滴5μg/kg/min，随着血压降低程度逐渐将滴速调节至40μg/kg/min，病人脱离危险后改用口服药物治疗时可进行疗效评价。二组（6人）：3-5分钟内单纯静脉注射地尔硫卓10mg，静脉注射30分钟后进行疗效评价。连续静脉点滴对收缩压、舒张压及心率在不同时间段的影响结果收缩压、舒张压及心率在治疗前与静脉点滴后的变化单次静脉推注地尔硫卓10mg后对血压和心率的影响单次静脉推注后，收缩压、舒张压及心率不同时间的变化曲线

静脉点滴及推注地尔硫卓对高血压急症的治疗效果给药剂量及方法讨论在本次研究中使用的剂量是：静脉点滴5-40μg/kg/min单次静脉推注在3-5分钟之内推注10mg静脉推注起效较快，但静脉点滴效果更好。副作用讨论本研究中，出现1例阵发性房室结阻滞。随着地尔硫卓血药浓度的增加，可