原料药(仿制药)CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议

原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议自从国家局于2011年6月下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》（食药监办注[2011]98号），国内申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。经过审评，发现提交的信息汇总表中存在一些问题，现就信息汇总表中原料药制备工艺主要存在的问题进行阐述。

原料药工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分，主要内容为以下六方面：

2.3.S.2.1生产商

2.3.S.2.2生产工艺和过程控制

2.3.S.2.3物料控制

2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制

2.3.S.2.5工艺验证和评价

2.3.S.2.6生产工艺的开发

重点就以下方面存在的问题进行阐述：

2.3.S.2.2生产工艺和过程控制

这部分内容由以下三部分组成：

（1）工艺流程图/反应方程式

按照CTD汇总表的要求，可仅提供反应方程式，但是应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。

（2）工艺描述

按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。

存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略，信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明，主要内容：投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起，先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。

建议格式：

反应方程式：

工艺描述：

如，步骤1：在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件下搅拌反应2～3h；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。

……

（3）生产设备

存在的问题：按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数，有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容，应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如下表所示：编号名称规格/型号技术参数用途A20001/A20102搪瓷反应釜500LGG-17合成A20304搪瓷精制釜200LGG-17精制A20605抽滤器20LGG-17抽滤A15901热风循环烘箱RXH－70型常温～120度干燥

……………

2.3.S.2.3物料控制

按照要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。

存在的问题：起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。

工艺开发过程中生产工艺的主要变化：

批量、设备、关键参数的变化情况项目小试中试生产验证批量80-90g1.5-3.5kg18kg左右主要反应设备2L玻璃反应瓶30L-100L500L反应釜………关键参数滴加氢氧化钠溶液温度反应的pH…………

以上是在审评CTD申报资料中在原料药（仿制）信息汇总表中制备工艺中经常出现的问题与建议，这些内容已在