神经遗传疑难病例分析

神经遗传疑难病例分析

主要内容CARASIL线粒体神经胃肠脑肌病原发性辅酶Q10缺乏症Aicardi–Goutieressyndrome甲基丙二酸尿症先证者，女，27岁。进行性智能减退2年，伴行走不稳。专科体检：记忆力轻度减退，理解力正常。反应略迟，四肢肌力肌张力正常，双侧指鼻及跟膝胫试验不稳。四肢腱反射活跃，双下肢Babinski’s(+)，Chaddock’s(+)。CARASIL

家族史：父母近亲结婚。1弟有类似病史。ⅠⅢⅡⅣⅤ1234567123456234121231临床共同特征：秃顶、腰痛、智能减退、肢体无力/轻偏瘫、假性球麻痹、锥体束征。双侧基底节、半卵圆中心、脑桥可见多发斑点；双侧侧脑室周边区，双侧颞叶可见弥漫异常信号双侧基底节、半卵圆中心、脑干多发性脑梗死；双侧大脑半球白质弥漫异常信号基因检测：HTRA1gene1091T>C(L364P)L364PhomozygousgenomicDNA(theyoungerbrotherpatient)L364PheterozygousgenomicDNA(proband’sparentsanddaughter)L364PhomozygousgenomicDNA(theproband)GTTCCC

CACGGGTTCCC

CACGGGTTCCT/CCACGGControlGTTCCT

CACGGHTRA1基因和突变位点T1091C(L364P)G883A(G295A)G821A(R274Q)TGF-

1ECMHTRA1

CARASIL线粒体神经胃肠脑肌病男性，21岁。13岁左右发病。消化道症状：腹胀、呕吐、腹痛，间有腹泻。十二指肠（水平段）空肠吻合术后并没有消除消化道症状。恶液质表现。神经系统表现为亚急性起病的对称性感觉运动性周围神经病。眼外肌麻痹。脑白质病变。腰椎穿刺示脑脊液蛋白细胞分离。患者线粒体基因测序结果TP基因测序结果a:TP-EXON5，5号外显子第104位置上C>A杂合突变导致氨基酸aa.207T>Nb:TP-EXON88号外显子第43位置上C>T杂合突变同义突变c:TP-EXON1010号外显子第111位置上C>T杂合突变导致aa.476S>LTP酶定量检测：采用ELISA法，采集空腹血3ml，并采集年龄匹配的30例正常人进行了对照。结果提示患者TP酶为正常对照的26%。原发性辅酶Q10缺乏症辅酶Q10，又称癸烯醌、泛醌和维生素Q10，它参与线粒体氧化磷酸化与ATP的产生过程，至少是3种线粒体酶(多酶复合体I、Ⅱ和Ⅲ)的辅酶。已知的与辅酶Q10缺乏症有关的基因PDSS1,PDSS2,COQ2,COQ3,COQ4,COQ5,COQ6,COQ7,ADCK3,COQ9,ADCK2临床分型1.脑肌病型：运动不耐受，线粒体肌病，肌红蛋白尿，抽搐，共济失调；2.婴幼儿期多系统损害：脑病、心肌病、共济失调、视神经萎缩、耳聋、肾病综合征致肾衰；3.以共济失调和小脑萎缩为主的小脑类型；4.LEIGH综合征伴生长迟滞、共济失调、耳聋；5.独立的肌病类型；病例一患儿，女，1岁9个月；自幼行走不稳，持物不稳；查体：T1T2T2Flair病例二患儿，男，1岁7个月；站立不稳、独立行走不能；既往史：足月顺产，不会爬，智能发育大致正常；查体：神清，四肢均能活动，四肢肌张力略低，不能独立站立及行走，余无明显异常。头颅CT头颅MRIT1ADCK3基因突变c.1390C>T,p.464R>WAicardi–Goutieressyndrome

患者，男，39岁，农民。5岁左右开始每年冬天时出现冻疮，并逐渐出现双下肢行走力弱。20岁左右开始冻疮症状加重，冻疮并不局限发生在冬天，气温下降的春秋季节亦可发生，双下肢无力逐渐加重。父母非近亲结婚，母亲健在，父亲已故，死因不详，有1哥2姐，1姐每年也易出现脸部及足部冻疮。

入院体检：一般状况可，血压：140/80mmHg。双耳廓、双手、双足多处冻疮，可见溃破、瘀紫及结痂。弓形足，右下肢较左下肢短3cm，双手指、双足趾关节肿大，无疼痛。内科系统查体无异常。神经系统查体：神志清，言语清晰，反应迟钝，计算力、理解力减退，颅神经系统未见明显异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅴ-级。双下肢肌张力增高，四肢腱反射活跃（+++），右上肢Hoffmann's征（+），双下肢Babinski's征、Chaddock's征、Gordon's征、Oppenheim's征（+）。双侧踝阵挛（+）。指鼻试验、跟膝胫试验稳准，昂伯试验阴性，走路拖地，走直线不能。颈软，脑膜刺激征阴性。风湿多肽类抗体:INP/Sm、Sm、SSA、SSB、Io-52、Scl-70、PM-Scl、JO-1、CB、PCNA、DNA、NDC、HI、RIB、M2、MPO、PR3、pANCA、cANCA抗体均未见异常。肿瘤抗神经系统抗体:Hu、Yo、Ri、Cy2.1、Pnma2/Ta、Anphithysin抗体均未见异常。腰穿检查：脑脊液压力245mmH2O；脑脊液白细胞6*106/L；蛋白0.53g/L；糖3.12mmol/L，氯135.3mmol/L；CSF-IgG52.20mg/L；CSF-IgM0.21mg/L；CSF-IgA3.69mg/L。脑脊液细菌学检查正常。CD3CD20先证者(TREX1)c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47S移码突变c.459_460insAp.Q154没有改变,p.C155MF156Fp.157终止子先证者之姐—发病c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47S移码突变c.459_460insAp.Q154没有改变,p.C155MF156Fp.157终止子先证者之母—无冻疮c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47Sc.696C>Tp.Y232没有改变先证者之姐—无冻疮移码突变c.459_460insAp.Q154没有改变,p.C155MF156Fp.157终止子先证者之兄—无冻疮c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47Sc.696C>Tp.Y232没有改变最后诊断Aicardi–GoutieressyndromeAicardi–Goutieressyndrome是一种遗传介导的自身免疫性脑病1984年由JeanAicardiandFranc¸oiseGouti`eres首先报道。首例患者是一个葡萄牙男孩，来自近亲结婚的家庭。临床表现为严重的脑病、基底节钙化。最初诊断为TORCH先天性感染。后来这个家庭中相继有一个女孩和一个男孩发病。神经系统表现为脑病表现。神经系统以外的表现为冻疮样红斑，多在寒冷的季节出现，多位于手、足、耳、鼻等部位。严重者可出现溃疡。患者常自感疼痛。其他可有轻度发热。影像学检查：几乎全部的病例头颅CT可发现基底节钙化，钙化的程度即便是在同一家族成员中差别亦很大。脑脊液的改变：淋巴细胞反应在10-50个之间。干扰素-a升高目前的基因研究进展TREX1RNASEH2BRNASEH2CRNASEH2ASAMHD1以上基因可导致90%以上的AGS，而且不同基因甚至同一基因不同的位点改变与发病年龄、严重性及死亡有关。这些基因的改变了内源性RNA酶的活性，致核酸聚集，通过非依赖Tolllikereceptor途径，通过INF-a介导了内源性免疫反应，导致了组织损伤。本病例的诊断要点家族史反复发作的冻疮神经系统表现脑白质病变，颅内钙化甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症（MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitB12）代谢缺陷，导致了大量甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。遗传性多为常染色体隐性遗传甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21钴胺素转运蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物CO(I)CblVitB12代谢中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型病例一患者，女性，26岁，因“记忆力减退5个月，进行性双下肢无力1月余”，于2002年12月11日至我科住院。入院前5个月出现记忆力减退、反应迟钝、学习成绩下降；症状进行性加重，并出现性格改变：沉默寡言、不爱说笑，有时暴躁、易怒。入院前1个月出现双下肢疼痛、无力，上楼困难，入院前发展至不能独立行走。曾有小便失禁。辅助检查血常规：红细胞4.19×1012/L，HGB109g/L；EEG报告：重度异常（基本节律5-7c/sθ波）；肌电图：左胫前肌募集减少；体感诱发电位：左胫神经刺激，PF、CE、LP、P30、P38潜伏期均延长，右胫神经刺激，CE、LP潜伏期延长；腰穿脑脊液：压力90mmH2O，清亮，细胞数正常，蛋白0.99g/L，糖和氯化物正常。治疗经过按照“亚联”，给予叶酸、维生素B12治疗，病情明显好转，住院20天，出院时下肢肌力恢复至Ⅴ-级，高级智能及性格基本恢复至本次发病前状；出院后坚持服用上述两种药物，长达1年半之久，症状稳定，能坚持日常学习，生活可自理，但行走仍异于常人。治疗经过3年前始再次出现症状反复，首先表现为易跌倒，随即逐渐出现反应迟钝、性格改变，每次应用叶酸、维生素B12后3-4天症状可明显改善；类似情况反复发生，病人间断应用上述药物。病例二女，15岁，病例一的胞妹；4年前出现癫痫发作；1年前逐渐出现反应迟钝、学习成绩明显下降，伴有性格改变：易怒、易激惹；半年前出现双下肢力弱，逐渐不能独立行走；常有尿急、尿失禁。查体神清语利，高级智能明显减退，情绪不稳，颅神经检查无异常。双