肝豆状核变性课件

肝豆状核变性

HepatolenticularDegeneration,HLD

病程记录患者冯磊磊，男，10岁患者2013年9月5日无明显诱因出现乏力等症，需卧床休息，家人发现其眼球及全身发黄，不伴发热、心慌、腹痛等症状，求治西安市儿童医院，诊断为“肝豆状核变性性”给予对症治疗，治疗效果欠佳，2013年9月19日求治我院，门诊以“慢性重型肝炎”收入院。查体：T36.5ºC，P90次/分，R16/分，Bp95/60mmHg，神清，全身皮肤巩膜重度黄染，心肺检查无阳性体征，腹膨隆，未见肠型及蠕动波；腹柔软，全腹无压痛，无反跳痛及腹肌紧张。肝脏肋下未触及，脾脏肋下1cm，质中，无触痛。院外资料：根据院外检查结果，患者诊断考虑肝豆状核变性，依据：1.乏力、腹胀等症状；2.院外血清铜、铜蓝蛋白异常，角膜可见K-F环，肝功明显异常；3.查体：贫血貌，皮肤巩膜重度黄染。概述肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。

生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑Cu＋＋WD基因13q14-21突变临床症状

P型铜转运ATP酶病理

由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。临床表现

⒈神经系统症状：尾状核\壳核受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。临床表现

大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作小脑受损征：共济失调&语言障碍临床表现

⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。

临床表现

⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。K-F环临床表现

⒋肾脏损害：

因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。

临床表现

⒌血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。

本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。临床表现

⒍骨骼及其他疾病:可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。

辅助检查⒈血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.26~0.36克/升。肝豆状核变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。冯磊磊：铜蓝蛋白95mg/L，参考范围（230-440）应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。辅助检查⒉人体微量铜测定:

尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量小于50µg/24小时，未经治疗患者多为200~400µg/24小时，个别高达1200µg/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。辅助检查3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

辅助检查4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等辅助检查5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。晚期总异常率约为85%，最多见征象是脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。

诊断及鉴别诊断诊断根据四条标准①肝病史/肝病征＋锥体外系体征②血清CP显著降低和/或肝铜增高③角膜K-F环④阳性家族史确诊WD--符合①②③或①②④不典型的WD--符合①③④可能的WD--符合4条中的2条诊断&鉴别诊断

鉴别诊断

肝损害表现应与急性\慢性肝炎&肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭转痉挛帕金森病精神病治疗治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出.1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。治疗2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。因此锌剂是首选。（1）锌剂：阻止肠道铜吸收，通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天3~4次餐前口服。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。治疗驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)铜螯合剂、清除P型铜首次用药须青霉素皮试尽早用药,需终生用药观察:血清铜水平及K-F环成人1~1.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服治疗驱铜药物治疗三乙基四胺(TrietylTetramine)疗效\药理类似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o药源困难,价格昂贵,副作用小用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合10%Glucose40ml+1g缓慢i.v,1~2次/d,5~7d间断用几个疗程副作用:牙龈出血&鼻衄等治疗驱铜药物治疗其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基