微生物感染的药物治疗课件

此ppt下载后可自行编辑微生物感染的药物治疗抗菌药物的辉煌发展史20世纪30年代，磺胺类药物问世开创了化学治疗的新纪元细菌性传染疾病得到控制SDSMZG.Domagk（1895-1964），1939S.A.Waksman（1888-1973），1952SirA.Fleming（1881-1955），1945他们更应被铭记---

王岳（1915-1985），福建福州人，著名微生物学家，中科院院士。1966年，从小单胞菌中分离到庆大霉素的产生菌，并在1969年正式投产，是我国抗生素事业的创始人之一。1983年，找到新型免疫抑制剂——环孢菌素的产生菌。

朱既明（1917-1998），江苏宜兴人，著名病毒学家，中科院院士。1945年采用我国自己分离的菌种研制青霉素成功。1963年研制成功高度减毒麻疹活疫苗，沿用至今。1980年代力主推动中国病毒学研究进入分子生物学时代。入侵机体的病原体及化学治疗微生物寄生虫肿瘤细胞

化学治疗（chemotherapy，化疗）：对病原体，包括微生物、寄生虫、肿瘤细胞采用化学药物的治疗化学治疗药物chemotherapeuticdrugs杀灭或抑制作用化学治疗药物分类抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、病毒抗菌药抗真菌药抗病毒药抗生素合成抗菌药抗感染药抗菌药物研究内容机体、药物之间的关系药物机体药物效应动力学药物代谢动力学防治作用与不良反应体内过程机体、病原体、抗微生物药之间的关系机体抗微生物药病原微生物不良反应体内过程抗菌作用耐药性抗病能力致病作用“影响”与“代谢”“抗菌”与“耐药”“致病”与“抗病”第１节常用术语1.抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围Antibacterialspectrum窄谱:仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。如：异烟肼等广谱:对多类细菌有效，甚至包括非细菌病原微生物。如：四环素等常用术语2.最低抑菌浓度minimalinhibitoryconcentration，MIC3.最低杀菌浓度minimalbactericidalconcentration，MBC评价抗菌活性制定给药方案判断细菌耐药体外实验，影响因素多常用术语4.抑菌药具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物（在机体能接受的血药浓度下）5.杀菌药不但具有抑制细菌生长繁殖的作用，而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物常用术语6.化疗指数chemotherapeuticindex，CI化疗药物的半数动物致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值CI=LD50/ED50

评价化疗药安全性的指标，但并不绝对常用术语7.抗生素后效应postantibioticeffect，PAE细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC时，细菌生长仍受到持久抑制的效应抑制细菌蛋白质合成的抗菌药的PAE较长可适当延长给药间隔时间（T＞MIC+PAE）常用术语8.首次接触效应Firstexposureeffect，FEE抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再度出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。第2节抗菌药物的作用机制干扰病原体生化代谢，影响其结构和功能1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变细菌胞浆膜通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.影响细菌核酸代谢5.影响细菌叶酸代谢理想靶点：病原体特有，为其生长代谢所必需第3节细菌耐药性又称抗药性bacterialresistance细菌对抗生素不敏感的现象，是细菌在自身生存过程中的一种特殊保护形式分类固有耐药性intrinsicresistance获得耐药性acquiredresistanceThe'post-antibiotic'eraisnear,accordingtoareportreleasedtodaybytheWorldHealthOrganization(WHO).Thedecreasingeffectivenessofantibioticsandotherantimicrobialagentsisaglobalproblem,andasurveillancesystemshouldbeestablishedtomonitorit,thegroupsays.ThereisnothinghopefulintheWHO'sreport,whichpullstogetherdatafrom129memberstatestoshowextensiveresistancetoantimicrobialagentsineveryregionoftheworld.Overuseofantibioticsinagriculture—topromotelivestockgrowth—andinhospitalsquicklyleadstoproliferationofdrug-resistantbacteria,whichthenspreadviahumantravelandpoorsanitationpractices.

“Apost-antibioticera—inwhichcommoninfectionsandminorinjuriescankill—farfrombeinganapocalypticfantasy,isinsteadaveryrealpossibilityforthetwenty-firstcentury,”writesKeijiFukuda,WHOassistantdirector-generalforhealthsecurity,inaforewordtothereport.Perhapsthemostworryingtrendisthespreadofresistancetocarbapenems,the'antibioticsoflastresort',saysTimothyWalsh,amedicalmicrobiologistatCardiffUniversity,UK,whowasanadviserforthereport.“That’stakenusbysurprise,”hesays.“Allofusareratherlikerabbitsinfrontoftheheadlightsinhowquicklythishastakenoff.”Thereportfindsthat,insomeareasoftheworld,morethanhalftheinfectionscausedbyonemajorcategoryofbacteria—Gram-negative,whichincludes

Escherichiacoli

and

Klebsiellapneumoniae—involvespeciesresistanttocarbapenemdrugs.Therearefewifanyreplacementsforcarbapenemsindevelopment,saysElizabethJungman,directorofdrugsafetyandinnovationatthePewCharitableTrustsinWashingtonDC.Companieslackeconomicincentivestodevelopnewantibiotics,shesays,andresearchershavefounditdifficulttofindnewwaystogetGram-negativebacteriatotakeupantibiotics.Ultimately,thereport'smostsurprisingfindingmaybethelackofglobaldataonantimicrobialresistance.“Despitethefactwe'veknownthepotentialofthisgoingcataclysmicfortenyears,asaglobalunitwehaven'tmanagedtogetouracttogether,”saysWalsh.Just22ofthe129WHOmemberstatesthatcontributedtothereporthaddataonthenineantibiotic–bacteriapairsofgreatestconcern.Althoughthereportcallsfortheestablishmentofaglobalmonitoringnetwork,itisunlikelythatanyextramoneyisforthcoming.“It’sahugeproblemandI'mnotsuretheresourcesareavailable,”saysKeithKlugman,anepidemiologistattheBillandMelindaGatesFoundationinSeattle,Washington.Nature

doi:10.1038/nature.2014.15135细菌耐药性固有耐药性由细菌染色体基因决定，代代相传基础：细菌无抗菌药作用的靶位获得耐药性正常情况下敏感菌中出现耐药性“青霉素以其极小量高效地抗菌的同时也‘教会’了细菌如何抵抗青霉素”——弗莱明耐药性产生的生化机制1.产生灭活抗菌药物的酶1）

-内酰胺酶：水解抗生素结构中的β-内酰胺环青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

2）合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，氨基糖苷类抗生素的主要耐药机制3）其他酶类：CAT、酯酶、核苷转移酶细菌耐药机制耐药性产生的生化机制2.药物作用靶位改变改变靶蛋白结构，降低与抗生素的亲和力肺炎链球菌对青霉素的耐药产生耐药新靶蛋白耐甲氧西林金葡菌（MRSA）产生新的PBP2A增加靶蛋白的数量金葡菌对甲氧西林的耐药细菌耐药机制耐药性产生的生化机制3.降低细菌外膜的通透性外膜结构改变、孔蛋白构型改变或缺失4.增加细菌的药物流出系统细菌细胞膜上的一组跨膜蛋白5.细菌改变代谢途径细菌产生大量的对氨苯甲酸、或直接利用叶酸细菌耐药机制耐药基因的转移方式细菌耐药机制垂直转移水平转移转导、转化、接合多重耐药Multidrugresistance指细菌对多种抗菌药物耐药，也称为多药耐药MRSA产生水解酶灭活抗生素：β-内酰胺酶产生新的耐药靶蛋白：PBP2APRSP、VRE、ESBL等控制细菌耐药的措施可用一种抗菌药物控制的感染绝不采用多药联合窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药严格掌握抗生素预防应用、局部使用的适应证防止细菌的院内交叉感染加强抗菌药物管理，必须凭医生处方才能购买和使用抗菌药物Unit-1

抑制细菌细胞壁合成的药物学习内容：39.β-内酰胺类抗生素40-3.多肽类抗生素G+菌G-菌细胞壁厚度20~80nm10~15nm肽聚糖层数15~50层1~2层菌体内渗透压20~30个大气压5~6个大气压细胞壁功能：保持细菌外形、抵御低渗环境、参与物质交换抑制细菌细胞壁合成的药物胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽复合物

直链二糖十肽复合物肽聚糖磷霉素环丝氨酸万古霉素杆菌肽-内酰胺类转肽酶XXXXX第39章

β-内酰胺类抗生素第1节

β-内酰胺类抗生素的共性β-lactamantibiotics指化学结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素核心：β-内酰胺环主核、侧链6-氨基青霉烷酸7-氨基头孢烷酸抗菌作用机制抑制细菌细胞壁合成抑制细菌转肽酶活性；促发细胞壁自溶酶活性共性抑制转肽酶阻碍细胞壁肽聚糖合成细菌细胞壁缺损活化内源性自溶机制菌体膨胀裂解菌体内高渗性细菌死亡青霉素结合蛋白（PBPs）位于细菌细胞膜外侧面的一组蛋白质，参与细胞壁合成，是β-lactams作用的靶位根据大小可分两类大分子量：具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成小分子量：具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关共性细菌耐药性1.生成β-内酰胺酶(β-lactamase)使β-内酰胺环裂开→失去抗菌活性2.PBP靶位改变结构改变，药物与PBP的亲和力下降增加PBP的数量产生新结构PBP3.细菌外膜通透性改变共性80%：产β-内酰胺酶8%：靶蛋白亲和力改变11%：外膜通透障碍第2节

青霉素类抗生素青霉素类抗生素大事记：1929→1939→1941药物分类天然青霉素：青霉素G（penicillinG）半合成青霉素：可分5类，后述penicillins抗菌作用强临床疗效好一、青霉素GpenicillinG优点作用强大繁殖期杀菌药疗效好、价格低对人毒性低缺点不耐酸，不能口服不耐酶，耐药性普遍抗菌谱窄易发生过敏性休克

penicillins分布于细胞外液，不易透过血脑屏障以原形从肾脏排泄：肾小管主动分泌青霉素G的抗菌谱G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体放线菌penicillins链球菌:草绿色、溶血性、肺炎链球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌等脑膜炎萘瑟菌、淋病萘瑟菌梅毒螺旋体、钩端螺旋体青霉素G的临床应用对本药敏感的各种微生物所致感染性疾病前提：抗菌谱中微生物所致感染一般均可作为首选药治疗G+杆菌感染时应同时给予相应的抗毒素penicillins破伤风杆菌肉毒杆菌链球菌

双球菌葡萄球菌1）对革兰阳性球菌作用强，对革兰阴性菌作用差2）对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用3）对人类细胞作用弱青霉素G的不良反应1.变态反应各种类型的变态反应都可出现最严重：过敏性休克penicillins原因？降解产物：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸皮肤蛋白、血浆蛋白完全抗原诱发免疫应答（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）发生率0.4~1.5/万，死亡率0.1/万

青霉素G过敏性休克的防治预防严格掌握适应症详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史青霉素皮肤过敏试验（反应阳性者禁用）避免病人饥饿时注射及局部用药接受治疗后应留观半小时以上做好急救准备penicillins初次使用更换批号间隔时间超过24h青霉素G过敏性休克的防治急救措施（分秒必争）首选药：肾上腺素

，立即肌内注射或静脉给药抗过敏治疗：糖皮质激素类药物、抗组胺药支持治疗：改善呼吸和循环功能penicillins青霉素G的不良反应2.赫氏反应青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病3.其他肌肉注射：局部疼痛、硬结或周围神经炎鞘内注射：脑膜或神经刺激症状penicillins二、半合成青霉素1.口服耐酸青霉素青霉素VpenicillinV耐酸，口服吸收好抗菌谱同青霉素G，抗菌活性略弱不耐酶，对耐药金葡菌无效主要用于轻度敏感菌感染penicillins二、半合成青霉素2.耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素G相似抗菌活性不及青霉素G对青霉素G的耐药菌可能有效MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）耐药菌株产生了新的PBP2a，将对所有β-lactams耐药甲氧西林

methicilin

苯唑西林

oxacillin氯唑西林

cloxacillin

双氯西林

dicloxacillin

penicillins二、半合成青霉素3.广谱青霉素类耐酸（可口服），不耐酶G+菌：逊于青霉素GG－杆菌：优于青霉素G，有较强抗菌作用

对厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效可用于：伤寒、呼吸道、尿路、胆道感染氨苄西林

ampicillin

阿莫西林

amoxycillinpenicillins二、半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌青霉素不耐酸，仅注射给药广谱：G+菌、G－菌对铜绿假单胞菌有效，且不受病灶脓液的影响不耐酶，对耐药金葡菌无效用于：烧伤继发铜绿假单胞菌感染、敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道感染、败血症penicillins哌拉西林

piperacillin羧苄西林

carbenicillin替卡西林

ticarcillin二、半合成青霉素5.抗革兰阴性杆菌青霉素对部分肠道G－杆菌有效对G+菌的作用差对铜绿假单胞菌无效对β-内酰胺酶稳定美西林

mecillinam替莫西林temocillinpenicillins第3节

头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素的特点药物可分四代结构中含有β-内酰胺环抗菌机制同青霉素Gcephalosporins抗菌谱广、抗菌作用强β-内酰胺酶稳定性高过敏反应少，毒性小G+菌G-杆菌厌氧菌铜绿假单胞菌β-内酰胺酶稳定性肾脏毒性第一代强弱无效无效较稳定有第二代强，不及一代较强，超过一代弱无效较稳定有，较一代小第三代不及一、二代强强强高度稳定基本无毒第四代超过三代，不及一代强强强稳定无毒cephalosporins常用的头孢菌素类抗生素cephalosporins头孢唑啉

cefazolin头孢氨苄

cefalexin头孢噻吩

cefalothin

头孢呋辛

cefuroxime头孢孟多

cefamandole头孢克洛

cefaclor头孢丙烯

cefprozil

敏感菌所致轻、中度感染第一代第二代常用的头孢菌素类抗生素cephalosporins头孢噻肟

cefotaxime

头孢曲松

ceftriaxone

头孢他定

ceftazidime

头孢哌酮

cefoperazone

组织穿透力强，重症耐药G－杆菌感染、混合感染头孢匹罗

cefpirome头孢吡肟

cefepime头孢利定

cefolidin头孢噻利

cefoselis

第三代第四代头孢菌素类抗生素的不良反应过敏反应与青霉素有交叉过敏肾脏毒性：损害近曲小管细胞（一、二代）二重感染长期连续应用广谱抗生素所致继发感染菌群失调真菌感染伪膜性肠炎cephalosporins第四节

其它β-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类carbopenems抗菌谱广：对多数G+、G－菌有效包括：厌氧菌、铜绿假单胞菌抗菌作用强耐酶且稳定亚胺培南

imipenem美罗培南

mero