血管紧张素II受体拮抗剂合成课件

血管紧张素II受体（AT）拮抗剂现临床应用的AII受体拮抗剂主要为阻断AT1受体作用的药物。降压作用良好，没有ACEI的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应。1、特点及发展（1）、沙拉新Saralasin20世纪70年代IdentifiersCASnumber34273-10-4PubChem6324663PropertiesMolecularformulaC42H65N13O10Molarmass912.05g/mol（2）、氯沙坦Losartan第一个上市（1994年底在瑞典）的选择性作用AT1的AII受体拮抗剂口服吸收快，降压作用可维持24hSystematic(IUPAC)name(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazol-5-yl)methanolIdentifiersCASnumber114798-26-4ATCcodeC09CA01PubChemCID3961IUPHARligandID590DrugBankAPRD00052ChemicaldataFormulaC22H23ClN6O

Mol.mass422.91SMILESeMolecules&PubChem血管紧张素II受体（AT）拮抗剂（3）、坎地沙坦Candesartan1997年首次在日本上市的强效AT1受体拮抗剂Systematic(IUPAC)name2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazole-6-carboxylicacidIdentifiersCASnumber139481-59-7ATCcodeC09CA06PubChemCID2541IUPHARligandID587DrugBankAPRD00420ChemSpider2445ChemicaldataFormulaC24H20N6O3

Mol.mass440.45SMILESeMolecules&PubChem（4）、伊贝沙坦（3）、替米沙坦Telmisartan1998年上市的AT1受体拮抗剂，每日服一次，不良反应总发生率低血管紧张素II受体（AT）拮抗剂Systematic(IUPAC)name2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoicacidIdentifiersCASnumber144701-48-4ATCcodeC09CA07PubChemCID65999IUPHARligandID592DrugBankAPRD01247ChemicaldataFormulaC33H30N4O2

Mol.mass514.617g/mol2、分类二苯四咪唑类氯沙坦losartan、伊贝沙坦Irbesartan、坎地沙坦Candesart

非二苯四咪唑类替米沙坦Telmisartan、依普沙坦Eprosartan

非杂环类缬沙坦Valsartan3、构效关系芳香基的对位引入取代基有利于提高活性；取代基为苯环，则联苯最好；联苯3位有取代活性降低（空间位阻的影响）苯基上的取代基为酸性；在邻位具有口服活性，四氮唑取代羧基活性增强；咪唑环可被其他氮杂环和氧化杂环取代，但咪唑环活性最好；咪唑环上2位引入C2-C6组成的烷基、烯基、芳基；以n-丙基或n-丁基活性最高；4位最好有一个体积适当、具电负性的疏水基团；如Cl>Br>I；5位取代基变化大，具有可形成氢键的小基团如醛、醇或羧基最好。药物名称每日剂量(mg)氯沙坦(Losartan)50-100

缬沙坦(Valsartan)80-320

依贝沙坦(Irbesartan)150-300

坎地沙坦(Candesartancilexilar)4-16

替米沙坦(Telmisartan)40-80

埃普沙坦(Eprosartan)400-800血管紧张素II受体（AT）拮抗剂4、合成缬沙坦参考文献No.15741标题:Acylcpds.来源:EP0443983;JP1992235149;US5399578;US5965592血管紧张素II受体（AT）拮抗剂缬沙坦参考文献No.242954标题:Valsartan,apotent,orallyactiveangiotensinIIantagonistdevelopedfromthestructurallynewaminoacidseries来源:BioorgMedChemLett1994,4(1),29血管紧张素II受体（AT）拮抗剂缬沙坦参考文献No.598419标题:Carbon-14labellingofDiovan(TM)initsvaline-moiety来源:JLabelCompdRadiopharm2000,43(13),1245血管紧张素II受体（AT）拮抗剂替米沙坦参考文献No.236063标题:6-SubstitutedbenzimidazolesasnewnonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists:Synthesis,biologicalactivity,andstructure-activityrelationships作者:Ries,U.J.;Mihm,G.;Narr,B.;Hasselbach,K.M.;Wittneben,H.;Entzeroth,M.;vanMeel,J.C.A.;Wienen,W.;Hauel,N.H.来源:JMedChem1993,36(25),4040-51血管紧张素II受体（AT）拮抗剂埃普沙坦参考文献No.153231标题:1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylicacids:PotentandselectiveangiotensinIIreceptorantagonists作者:Weinstock,J.;Keenan,R.M.;Samanen,J.;etal.来源:JMedChem1991,34(4),1514-7血管紧张素II受体（AT）拮抗剂埃普沙坦参考文献No.218817标题:PotentnonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.2.1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylicacids作者:Keenan,R.M.;Weinstock,J.;Finkelstein,J.A.;Franz,R.G..;Gaitanopoulos,D.E.;Girard,G.R.;Hill,D.T.;Morgan,T.M.;Samanen,J.M.;Peishoff,C.E.;et