英夫利西对抑制RA骨破坏的作用加入Swefot研究内容课件

英夫利西对抑制RA骨破坏的作用类风湿关节炎的病理改变正常类风湿关节炎

滑膜

软骨

关节液

囊

滑膜炎

骨磨损血管翳

关节的退化（关节间隙变窄）滑膜内有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）OC在RA骨侵蚀起核心作用KurtRedlich,Silviaetal.JClinInvest.2002November15;110(10):1419–1427.

未见骨侵蚀OC活化的主要信号：M-CSF、RANKLAngelaBruzzaniti&RolandBaron,MolecularregulationofosteoclastactivityRevEndocrMetabDisord(2006)7:123–139ACTNFα+IL-1增加OC祖细胞移行LibbyKindle,etal.JOURNALOFBONEANDMINERALRESEARCH,2006,21(2),193-206TNFα在OC活化中有重要作用TNFα协同IL-1刺激微血管单层内皮细胞表达黏附分子，招募外周游离CD14+单核细胞到RA炎症关节局部，产生破骨细胞[1]刺激滑膜成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞释放RANKL是RANKL增效剂[2][1]KindleL-JBoneMinerRes-01-FEB-2006;21(2):193-206[2]JonathanLam,etal.J.Clin.Invest.106:1481–1488(2000).

MedicalAffairsTNF-

在RA/AS中的核心地位结构破坏＝骨侵蚀＋关节间隙狭窄（JSN）Sharp评分JSN评分侵蚀评分接受治疗的RA患者的自然病程病程

(years)结构破坏进展135例RA患者群的放射学进展研究Drossaers-BakkerKWetal.ArthritisRheum.1999;42:1854-1860.05010015020025003612Years平均Sharp评分25百分位点50百分位点75百分位点Sharp评分和DAS评分与HAQ评分的关系Drossaers-BakkerKWetal.ArthritisRheum.1999;42:1854-1860.JointDamageDevelopsEarlyinthe

CourseofRARadiographicevidenceofprogression181patientswithearlyRA(ERA)(<24months’diseaseduration)Erosivediseasedevelopedearlyand82of168(49%)patientshaderosionsalreadyatbaselineAfter2years,151of167(90%)patientsdevelopederosionsAfter10yearsoffollow-up,thenumberofpatientswitherosivediseaseincreasedto150of157(96%)LindqvistE,etal.AnnRheumDis.2003;62:611-616.炎症与骨破坏分离现象Severity0DurationofDisease(Years)51015202530Early Intermediate LateInflammationDisabilityRadiographs©ACRKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886;ScottDL.Rheumatol.2000;39:24-29.MTX治疗6年，不能抑制RA骨侵蚀KremerJMAlong-termprospectivestudyoftheuseofmethotrexateinrheumatoidarthritis:updateafterameanof53months,ArthritisRheum31:577,1988Leirisalo-RepoM,etal.ACR1999.Abstractnumber:357.传统DMARD不能有效抑制RA骨侵蚀6543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值肿胀关节计数关节破坏炎症症状n=1456543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值肿胀关节计数关节破坏炎症症状n=145关节破坏发生于RA的早期，

并且在症状缓解后仍可继续进展在145例自诊断后持续应用DMARDs治疗的RA患者中临床症状在3年内逐渐改善然而，Larsen关节破坏评分却增加超过3倍1年2年3年

症状SJC均值5.23.52.4TJC均值13.79.06.5疼痛均值22.413.411.1GH均值31.823.922.1Larsen得分均值5.612.316.9

结构损坏HAQ均值0.250.150.19

躯体功能注释：SJC是肿胀关节数（最大得分值＝44）；TJC是压痛关节数(最大得分值＝53）；疼痛（视觉模拟评分[VAS]=0-100）；GH是整体健康情况（VAS得分值＝0－100）；Larsen得分值（0－210）；HAQ是健康评价调查（得分＝0－3）。治疗的实际预期效果是什么？Lengthofdisease:1.5yearsLengthofdisease:5yearsLengthofdisease:12.5yearsSHARPscore:23SHARPscore:56SHARPscore:96治疗的实际预期效果是什么？Lengthofdisease:20yearsSHARPscore:113Lengthofdisease:21yearsSHARPscore:123积极治疗RA的重要性控制活动性疾病的机会疾病发生期确定期晚期缓解症状体征影像学低疾病活动性：过程目标“缓解”方法“More&Better”更多的传统DMARDS药物高效的生物制剂替代物RA治疗规范的变化“More&Better”：可靠的诊断早期治疗是关键积极、有效的治疗方法疾病活动性的检测（如：DAS28，sharp评分）TNFα抑制剂：致力于未满足的需求DMARDs单一治疗常失败联合治疗更有效起效慢（数月）1,2副作用1,2TNFinhibitors联合治疗疗效优于单用DMARD起效快长期有效良好的安全性1KeystoneEC.JRheumatol.1999;26:22-28;2ChenS,etal.DrugTopics.2000;April3:47-56;3Goekoop-RuitermanYPMetal.ArthRhem.2005;52:3381-3390;4AmericanCollegeofRheumatology.ArthRheum.2002;46:328-346.英夫利西证实对RA具有快速及持续的功效快速抑制RA的炎症反应对RA快速（48小时内临床显著改善）和持久的作用效果显著改善临床症状，功能活动和生活质量抑制关节破坏的进展1ConaghanPG,etal.ArthRheum.2002;46:1971-1972;2ShergyWJ,etal.JRheumatol.2002;29:667-77;3MainiRN,etal.

ArthRheum2004;50:1051-1065.

030299jt-Std35mm25治疗102周对结构性损害的影响102周治疗期间改良Sharp评分的变化P<0.001与安慰剂组相比P<0.001与安慰剂组相比ATTRACT结构破坏的主要研究指标：

vdH改良Sharp评分的变化ASPIRE意向治疗分析vdH-s评分的平均改变MTX英夫利西3mg/kg+MTX英夫利西6mg/kg+MTX基线期至第54周总Sharp评分周甲氨蝶呤联合英夫利西治疗与甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶及羟氯喹治疗早期类风湿关节炎的比较（Swefot研究）：

随机研究的2年结果研究背景三联治疗(MTX+SSZ+HCQ)治疗RA效果很好MTX+TNF抑制剂治疗效果也很好此前无直接的对照研究评价2种方案的疗效及安全性SWEFOT(瑞典)Trial11vanVollenhovenRFetal.JAMA2009;374:459方法:SWEFOT研究开放性、多中心、随机试验患者和研究者均了解试验过程入选标准RA病程<1年，DAS28评分>3.2无DMARDs用药史治疗MTX10mg/wk→20mg应用6周3-4个月时,如果DAS28>3.2,进行随机分组SSZ1mgbid+HCQ400mg或infliximab3mg/kgq8wks主要结果:12个月时EULAR反应良好SWEFOT研究示意图vanVollenhovenRFetal.JAMA2009;374:459RA症状<1年无DMARDs用药史DAS28>3・2(n=487)MTX单药治疗20mg/周3–4个月甲氨蝶呤＋柳氮磺胺吡啶＋羟氯喹(或环孢A)(n=130)甲氨蝶呤+英夫利西(或依那西普)(n=128)3个月12个月24个月对低活动的或缓解的患者再次随机分组主要终点:达到EULAR反应良好标准的患者比例DAS28>3.2的患者进行随机分组筛选和入选受试者确诊为RA并且入组时症状持续时间低于1年的成年RA患者（年龄≥18岁）主要入选标准:根据修订过的ACR标准诊断为RA；之前未使用过DMARDs；未接受口服类固醇治疗或接受稳定的类固醇治疗至少4周，且剂量不大于泼尼松龙10mg/天（或等效剂量）；DAS28>3.2主要排除标准为对任何实验药物存在禁忌症研究结果主要结果达到EULAR良好应答标准的患者数DAS28评分较随机化时降低至少1.2，且DAS28≤3.2的患者数次要结果达到EULAR良好或中度应答标准的患者数，及达到ACR20，ACR50和ACR70的患者数患者分组493例经筛查可入选6例未通过筛查487例入选并经MTX治疗3－4个月145例对MTX反应良好(DAS28≤3・2)27例对MTX不耐受9例存在其他疾病48例其他原因130例随机分入柳氮磺胺吡啶和羟氯喹组（主要分析）128例随机分入英夫利西组（主要分析）5例未接受分组后药物治疗5例接受环孢A治疗125例患者进入可供意向性治疗(次要分析)41例在1年随访期内停药18例因疗效不佳14例因不良事件9例其他89例完成1年随访105例完成1年随访8例未接受分组后药物治疗120例进入可供意向性治疗(次要分析)23例在1年随访期内停药3例因疗效不佳10例因不良事件10例其他5例接受Enbrel两组患者基线特征SSZ+HCQ

（n=130）英夫利西（n=128）年龄（岁）52.9（13.9）51.1（13.3）女性101（78%）97（76%）症状持续时间（月）6.3（3.6）6.2（3.5）类风湿因子阳性85（65%）88（69%）基线DAS28评分5.98（0.96）5.91（0.93）基线健康评估问卷评分

（HCQ）1.32（0.60）1.27（0.60）随机分组时DAS28评分4.79（1.05）4.91（0.98）基线时服用糖皮质激素10（8%）8（6%）数据显示为平均数（SD）或患者数

（%）.结果与随机分组时比较的应答结果与入组时比较的应答结果p=0·0107p=0·0160p=0·0817p=0·0266p=0·0424p=0·2044p=0·0275p=0·0226p=0·0156p=0·0257次要结果次要结果主要结果主要结果患者比例（%）254928157325845341539604225126171594828020406080EULAR

应答良好EULAR

应答良好或中度应答ACR20ACR50ACR70ACR20ACR