生物网络的结构和动力学稳定性

生物网络的构造和动力学稳定性青岛理工大学樊嵘引言细胞中调控网络的特性，研讨方法和领域酵母细胞周期和生命周期网络的动力学稳定性细胞中的蛋白质,DNA,和RNA之间的相互作用网络执行着并决议了细胞中的生物功能.相对于较为稳定的基因组,细胞调控网络针对不同的环境信号,经过不同的蛋白质的形状不断变化产生反响,完成细胞生长,繁衍,分化,发育等生理功能,即经过动力学过程完成生物学功能.1引言在20世纪末到21世纪初的十多年里,分子生物学发生了令世人瞩目的变化:1,由于基因组测序,蛋白质组学的快速开展,生物学积累了大量的数据,如何发掘出大量实验数据所蕴藏的生物根本规律成为生命科学研讨的焦点;2,研讨生物学系统的信息处置过程开场从单一信号传导通路的定性描画转移到对复杂蛋白质与基因调控网络的定量描写.在此根底上产生出一个研讨细胞调控网络整体性质的交叉学科:系统生物学系统生物学的研讨可以分为以下几个层次:数据搜集,分析;生物网络的建立;基于生物网络的实际模型建立;生物网络的拓扑与动力学性质;生物网络行为的预测与控制;生物网络的演化,设计原那么,新网络或人工基因调控回路的设计细胞调控网络的系统生物学研讨细胞调控网络的系统生物学研讨方法:把细胞内基因,mRNA,蛋白质,生物小分子等不同组分和它们之间的复杂相互作用整合简化为网络;建立实际模型,研讨网络的构造与动力学性质及其间的关系,以及网络作为整体所呈现的协同作用;提出实际预言,进展科学假设驱动下的实验研讨细胞调控网络的系统生物学研讨意义:在了解生物网络根本规律的根底上可以开展基于网络的疾病机理研讨和药物设计等相关运用研讨.生物分子医学:基因诊断,基因治疗等2细胞调控网络的特性,研讨方法和研讨领域细胞经过其中的DNA,RNA,蛋白质和蛋白质复合物之间的复杂相互作用,应对环境的变化,完成新陈代谢,细胞增殖,生长,发育等各种生理学功能.基因组中的遗传信息经过中心法那么,从DNA转录RNA,由RNA翻译成蛋白质,最终经过蛋白质起作用,蛋白质是完成各种生物学功能的执行者.在活细胞中,不同种类蛋白质的数量和活化形状一直处于不断变化的动态过程中.2.1蛋白质网络和基因调控网络及其整体特性生物网络主要研讨以下四个根本性质:构造性质(networkstructure):包括基因调控网络,生物化学反响途径和网络的衔接构造性质,网络中的根本构造模块(module)或方式(motif);动态特征(systemdynamics):即在不同条件下,生物系统随时间的演化过程和动态性质;对于延续变量的网络模型,可以利用非线形动力学中的相图,敏感性分析,分叉点分析等方法研讨系统的动力学规律,以了解生物系统的内在动力学机制;控制方法(controlmethod):研讨正反响,负反响和时间延迟等控制机制在生物调控网络中的作用;设计方法(designmethod)生物系统的网络表示生物网络:把基因,蛋白质简化为节点,其间相互作用简化为节点之间的连线.在蛋白质-蛋白质相互作用网络中,常用无向连线表示两个蛋白之间存在物理相互作用.图2.1a海胆endo16基因的调控网络在基因调控网络中,A蛋白对B蛋白的调控作用常用A节点指向B节点的箭头来表示,还可以对箭头加上不同的权重或者颜色来表示不同强度的抑制或者激活作用图2.1b海胆endo16基因调控逻辑图2.1a海胆endo16基因调控序列的蛋白质-DNA相互作用图谱2.1b模块A和模块B之间的调控逻辑模型图2.2b调控芽殖酵母生命周期过程的调控网络图2.2a芽殖酵母蛋白质-蛋白质物理相互作用网络2.2a蛋白质-蛋白质相互作用图谱2.2b细胞周期调控网络利用图2.2a中酵母细胞的蛋白质-蛋白质相互作用数据,A.L.Barabasi小组研讨了酵母蛋白质作用网络的整体构造性质,发现其中蛋白质的衔接度服从无尺度分布(scale-freedistribution),越是重要的蛋白与它衔接的线段数目越多.对该网络中的节点进展随机敲除,发现网络具有稳定性;但假设敲除网络中的关键高衔接度节点,网络很容易被破坏.进一步研讨发现,越是古老的蛋白,越具有高的衔接度,这阐明蛋白质网络构造上的无尺度网络分布性质能够与基因调控网络的构成和进化存在着一定的联络复杂网络的构建原那么-网络基元(networkmotif)U.Alon等科学家对基因调控网络中的根本构造单元(motif)进展了研讨.对于随机网络而言,基因调控网络中出现频率非常高的衔接子图被称为网络基元(networkmotif),网络基元是基于网络的拓扑衔接特征提出来的,被以为是构造网络的根本〞砖块〞.是网络中具有简单构造的单元,它表示的是转录因子和靶基因之间相互调控关系的特定小规模方式,通常由少量的基因按照一定的拓扑构造构成。ThreechainmotifFeedForwardLoopMotifBi-parallelMotifBi-fanMotif食物网食物网,神经元网络神经元网络,基因调控网络神经元网络,基因调控网络大肠杆菌有3种调控网络motif:前馈回路(FeedForwardLoop,FFL)单输入motif(SingleInputMotif,SIM)密集重叠调控(DenseOverlappingRegulon,DOR);而对于啤酒酵母转录调控网络,人们提出了6种网络motif:自调控(Auto-regulation)多组件回路(Multi-ComponentLoop)前馈回路(FeedForwardLoop,FFL)单输入motif(SingleInputMotif,SIM)多输入motif(Multi-InputMotif)调控链(RegulatorChain)。啤酒酵母转录调控网络的6种motif网络基元是搭建网络的根本砖块,而自然界中的复杂网络是自组织构成的,那么自然界中的网络基元是怎样产生的,又是怎样被自然界选择并保管下来的呢?W.Banzhaf等以为基元的产生能够与基因的复制/分歧(duplication/divergence)有关.细胞调控网络具备的整体性质鲁棒性和稳定性生物网络演化过程的可进化性生物网络演化过程的顺应性细胞生活在复杂多变的内外环境中,某些基因能够出现突变或缺失,各种营养物质及温度,ph值会变化,细胞内部mRNA和蛋白的合成也存在着随机涨落.这就要求细胞在环境扰动的情况下,甚至某些基因缺失的情况下,重要的生物学形状和根本的生物学过程应该还是稳定的.那么生物调控网络如何实现这种鲁棒性和稳定性的呢?经过网络的构造性质来实现鲁棒性基因的冗余性(generedundancy).对于重要的生物学过程,网络构造中经常出现具有相近功能的多备份节点.功能模块化(functionalmodule)生物网络中执行某终身物功能的子网络会出现模块化,也就是子网络相对独立,模块内部联络亲密,模块之间相互作用较少.这样可以防止部分的失效能够导致的系统整体的解体.生物网络的功能模块化能够与网络的进化有关.网络中的反响机制,尤其是负反响可以提供稳定性.经过网络的动力学性质来实现稳定性环境中温度和酸碱度的变化都能够引起生化反响速率即相互作用强度的变化.生物网络经常经过正反响,负反响及其间相互耦合来实现以上的动力学稳定性.形状稳定性:研讨网络中不同蛋白的数量浓度发生变化时,网络所执行的生物学过程能否能继续完成.构造稳定性:研讨网络中相互作用强度发生变化时,生物学形状和过程的稳定性.生物网络的动力学性质相对于较为温度的基因组,蛋白质调控网络是经过不同的蛋白质的形状对各种环境信号的不断变化产生反响来实现的,即经过动力学过程来完成生物学功能.2.2生物网络的动力学性质及研讨方法动力学研讨方法参见图2.3thedifferentlevelsofdescriptioninmodelsofgeneticnetworks图2.3动力学研讨方法延续变量微分方程组模型离散模型随机过程模型流平衡分析法Whereassinglegenescanbemodeledinmoleculardetailwithstochasticsimulations(leftcolumn),adifferentialequationrepresentationofgenedynamicsismorepracticalwhenturn-ingtocircuitsofgenes(centerleftcolumn).ApproximatinggenedynamicsbyswitchlikeON/OFFbehaviorallowsmodelingofmidsizedgeneticcircuits(centerrightcolumn)andstillfaithfullyrepresentstheoveralldynamicsofthebiologicalsystem.

Largegeneticnetworksarecurrentlyoutofreachforpredictivesimulations.However,moresimplifieddynamics,suchaspercolatingflowsacrossanetworkstructure,canteachusaboutthefunctionalstructureofalargenetwork(rightcolumn)动力学研讨方法延续变量微分方程组模型离散模型随机过程模型流平衡分析法延续变量微分方程组模型适用条件:当参与反响的分子个数较多,在100~1000量级以上时,可以忽略分子个数的涨落,把蛋白质数目或者浓度变化作为延续变量.常用方法:利用反响动力学,建立延续变量的微分方程组.经过蛋白质的产生率,转移率和降解率,建立蛋白质浓度随时间变化的微分方程模型.优点:缺陷:优点:利用反响动力学,较容易建立动力学模型;利用非线性动力学中的相图,敏感性分析,分叉点分析等方法,研讨系统的动力学规律和内在动力学机制;得到的实际结果可以与实验结果直接相比较,并用实验结果修正实际模型中的反响项和参数进一步提出基于调控网络整体构造的,适宜实验检验的定量实际预言缺陷:现有的大量生物学实验研讨集中在调控网络的稳态结果而非动态过程;大量的实验数据都是定性的,很少有定量的实验结果可以与实际模型相比较,这就使得延续模型中大量的参数估计和取值存在较大的不确定性,即模型的结果稳定性问题;细胞中的生化反响具有随机性,会遭到细胞内外环境噪声的影响,相互作用也具有很强的非线性.对于非线性问题,尤其是网络的全局性,稳定性问题,非线性动力学中只需线性稳定分析和中心流形分析等局部分析手段,没有一个有效的全局稳定性的普通方法.离散模型适用条件:细胞调控过程中,蛋白质的作用经常处于激活或者未活化两种形状,类似于开关的开启和封锁形状.常用方法:布尔网络模型优点缺陷离散模型的优点不需求定量的蛋白质浓度和反响速率参数,只需求〞粗粒化〞的蛋白质活性和相互调控关系可以方便的研讨调控网络的全局动力学稳定性,包括形状稳定性和构造稳定性.即在演化规那么下遍历不同的初始形状的演化过程,并得到最终的稳定态,可以了解网络的形状稳定性改动网络的相互作用强度或者权值,又可以得到网络的构造稳定性.胜利案例离散模型的缺陷由于离散模型把蛋白质形状,生化反响过程和反响时间都进展了粗粒化描画,所以得到的动力学性质经常只能定性地与实验结果相比较,比较难于提出定量或者准确的,可以被实验验证的实际预言.随机过程模型适用条件:当研讨少量转录因子与DNA相结合引起的mRNA转录和蛋白质翻译过程,就不得不思索其中的随机涨落效应,这时就需求利用随机过程模拟生化反响.优点:利用随机过程研讨细胞中内外噪声(intrinsicandexternalnoise)可以得到基因转录,调控过程的动力学细节.流平衡分析法(fluxbalanceanalysisFBA)和最小端途径适用条件:对于包括上百个节点的新陈代谢网络,如今还没有一种有效的可以描画其动力学过程的方法,只需一些研讨新陈代谢网络稳定形状的方法－流平衡分析法和最小端途径法3酵母细胞周期和生命周期网络的动力学稳定性主要内容:细胞内外环境的变化和涨落要求细胞调控网络具有动力学稳定性.本节从动力学稳定性的研讨出发,忽略基因网络的分子程度细节,利用离散变量的Boolean网络模型研讨酵母细胞周期网络的动力学稳定性.3.1芽殖酵母细胞周期蛋白质网络在一切生物个体生长发育过程中,细胞周期是细胞增殖的最根本和普遍的过程.细胞周期包含了遗传物质的复制和分开两个根本过程:在S期DNA的复制和M期复制好的染色质等分到两个子细胞.从简单的单细胞真核生物酵母到类似人类的多细胞真核生物,细胞周期的分子调控机制都是高度保守的.其中检查点(checkpoint),周期性活化的周期蛋白(cyclins)和转录调控(transcriptionalregulation)起着关键作用.由细胞周期过程转化而成的用于生成配子的减数分裂周期(meioticcycle),添加了进化过程中遗传物质的可变性.根本表达谱的研讨发现,在酵母细胞周期过程中,酵母的6000多个基因中的800多个基因出现明显的周期振荡景象.也就是说酵母细胞周期过程与这800多个基因相关联.问题的提出:对于如此复杂的细胞周期过程,如何得到简化的能反响细胞周期主要过程并可以进展实际模型研讨的调控网络?对于网络全局动力学稳定性研讨,选择什么动力学模型?生物学家分析总结近年来细胞周期的实验研讨进展,包括多种不同突变体结果,基因表达谱结果,细胞周期转录因子的转录调控关系,得到图3.1所示的在细胞周期过程中起关键作用的转录因子的转录调控关系图,正是这些周期蛋白,转录因子和检查点及其间的相互作用调控了复杂而又高度有序的细胞周期过程.图3.1a)Thebuddingyeastranscriptioncycleisacontinuouscycleofinterdependentwavesoftranscription.10to20%ofyeastgenesaretranscribedataspecificintervalofthecellcycle.Thisdiagramshowsthecurrentunderstandingofthetranscriptionfactorsresponsibleforthisregulationandsomeoftheirtargetgenesthatencodeimportantcellcycleregulators.Allbuttwoofthesetranscriptionfactorsareknowntobeperiodicallytranscribed.Periodicallyexpressedtranscriptionfactorsareshownascoloredovals,withthecolordesignatingthetimeofpeaktranscription:G2(purple),M(red),M/G1(green),lateG1(darkblue)andS(lightblue).Constitutivelytranscribedfactorsareindicatedwithblackovals.Arrowsconnecttranscriptionfactorcomplexestothegenestheyactivate;T-barsdenotetargetsofrepression.Alltargetsarecolorcodedasabove.Promoterelementsaredenotedasblackboxes.ECBelementsactivatetranscriptionofCLN3,MCM2–7andSWI4.Swi4associateswithSwi6inacomplex—calledSBFforSCBbindingfactor—thatbindstoSCBelements.AsecondcomplexofMbp1andSwi6—calledMBFforMCBbindingfactor—bindsarelatedsequencecalledanMCBelement.ThesetwocomplexesinduceanoverlappingsetofgenesinlateG1,includingCLN1,CLN2,CLB5andCLB6.SWI4,YOX1andNDD1arealsotargetsforactivationbytheselateG1-specifictranscriptioncomplexes.ThispositivefeedbackupontheSWI4promotermaysustainSwi4activitythroughlateG1.Yox1initiatesrepressionofECBactivity,whichisalsocarriedoutbyYhp1laterinthecellcycle.Ndd1combineswithMcm1andFkh2inacomplexthatisoftenreferredtoasSFF,forSwi5factor.ThiscomplexactivatesMphase-specifictranscriptionofCLB1,CLB2,CDC5,SWI5andACE2.Swi5andAce2activateanoverlappingsetofM/G1-specificgenes,includingSIC1,RME1andASH1.Theproductsofthelasttwogenescanserveasactivatorsorrepressors,dependinguponthecontextandconditions(seetext).FKH1,FKH2andYHP1allencodeperiodictranscriptsthatpeakinlateSandG2andhaveforkheadbindingsitesintheirpromoters.ThereisevidencethatFkh1andFkh2activateFKH2transcription.TheregulationofYHP1andFKH1hasnotbeeninvestigated.图3.1b)为了研讨细胞周期动力学过程而分析建立的细胞周期调控网络.图3.1b)阐明:节点:某类蛋白质或蛋白质复合物;CellSize节点:细胞大小的周期启动信号;绿色箭头:激活;红色箭头:抑制;自指的箭头:蛋白质的自降解作用.图3.1b)中简化的细胞周期调控网络有11种重要蛋白质,可以分为3类:周期蛋白:Cln2,3,Clb5,6,Clb1转录因子:SBF,MBF,Mcm1/SFF,Swi5抑制蛋白:Sic1,Cdn1,Cdc20/Cdc14等3.2芽殖酵母细胞周期网络具有形状和演化途径的双重动力学稳定性为了研讨蛋白质网络的全局动力学性质,我们选择简单的离散动力学模型:每类蛋白只需两种形状－0与1,分别表示该蛋白质处于未活化与活化形状.下一个时辰蛋白质的形状是由当前蛋白质形状按照以下规那么决议的:首先把激发G1作为初始态,我们察看到系统逐渐演化到G1基态,蛋白质形状的时间演化过程见表3.1网络的动力学吸引点的研讨:遍历一切能够的2048个初始态(11个节点网络),该蛋白质最后演化到12个稳定的形状,其中1925个初始态(约94%)演化到静息的G1态(图3.2)－－细胞周期的生物学稳定态,是独一的全局吸引点表3.1激发的G1态作为初始态,细胞周期网络中蛋白质形状的时间演化过程(途径)图3.2激发的G1态作为初始态,细胞周期网络中蛋白质形状的时间演化过程(途径)图中深色途径为生物学途径,下部最大的蓝色节点为G1基态.细胞周期途径成为最可几的途径:大部分的网络初始态首先被吸引到细胞周期途径上来,然后沿着细胞周期途径逐渐到达稳态－G1基态.这意味着不仅G1基态是一个全局性的稳定点,而且从G1激发态到G1基态的细胞周期途径同样是一个全局性的稳定的动力学途径细胞周期调控网络的动力学性质具有很强的稳定性:生物学G1基态的稳定态是独一的全局吸引点,约94%的初态将演化到G1态;细胞周期途径是全局性的〞吸引〞途径,绝大多数的初态经过演化途径都经过细胞周期演化途径.正是调控网络的整体构造和全局动力学性质,使得细胞周期网络具有以上的双重稳定性.3.