转移性肠癌的后线治疗

转移性肠癌的后线治疗mCRC治疗方案的进步改变了患者的预后1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006*OSestimate

0 12 24 36 48 601.00.80.60.40.20MonthsKopetz,etal.JCO2009

不能手术mCRC患者分组

第3类患者转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢强化治疗轻度强化治疗(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1类患者转移瘤潜在可能切除第2类患者转移瘤不可切除，肿瘤负荷大或肿瘤相关症状明显PFS&OS“生存更长时间”EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.EGFR在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型EGFR表达的临床意义Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加降低OS差差非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低OS差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低DFS降低OS差头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差结直肠癌参考文献转移风险生存预后肿瘤类型DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;爱必妥®

(西妥昔单抗)爱必妥®

是靶向EGFR的嵌合性IgG1单克隆抗体

爱必妥与EGFR结合，阻断信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及细胞刺激凋亡

在HT29人结肠癌细胞模型中，爱必妥®

增强了伊立替康的抗肿瘤效应Prewettetal.ClinCancerRes2002;8:994-1003.Meantumorvolume(mm3)Days0安慰剂爱必妥®伊立替康爱必妥®+伊立替康Initiationoftreatment102030405001000200030004000爱必妥单药——

提高mCRC三线患者的生存爱必妥单药用于化疗失败mCRC的

II期临床研究——与BOND研究的结果一致Saltzetal2004Lenzetal2005既往以伊立替康为基础的化疗既往以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗患者数57346Overallresponserate(%)912Diseasecontrolrate(%)4643中位TTP(月)1.4N/A中位生存期(月)6.46.6在EGFR表达阳性mCRC患者中进行的非随机II期临床研究Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201-1208;Lenzetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract3536UpdatedinformationpresentedatASCO2005西妥昔单抗单药治疗晚期CRC患者的III期临床研究

(NCICCTGandAGITGCO.17)

H.Au,C.Karapetis,D.Jonker,C.O'Callaghan,H.Kennecke,J.Shapiro,D.Tu,R.Wierzbicki,J.Zalcberg,M.MooreAtrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG)andtheAustralasianGastro-IntestinalTrialsGroup(AGITG)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17:mCRC的随机III期临床研究EGFR检测(IHC)*Cetuximab400mg/m2IVweek1then250mg/m2IVweekly疾病进展或毒性不可耐受分层:

中心ECOGPS(0or1vs.2)REGISTER随机分组1:1Cetuximab*+BSCBSCalone所有推荐的治疗均失败或不能耐受Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:主要入选标准入组标准组织学证实的mCRC，EGFR检测阳性

(IHC)ECOGPS评分

0,1,2既往

anti-TS治疗既往伊立替康或奥沙利铂治疗

转移性疾病治疗失败或6个月内复发或

证实不适合当前的治疗排除标准既往使用国

EGFR抑制剂Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:研究终点主要终点总生存次要终点PFSORR(RECIST标准)安全性

QoL成本效益分析(稍后报道)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:患者特征所有随机分组的患者

Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)性别男性/女性

64.8/35.263.9/36.1年龄(岁)Median[range]63[28.6-88.1]64[28.7-85.9]>65years38.344.6ECOGPS评分

025.122.5

151.654.0

223.323.5既往化疗方案TSInhibitor100.0100.0Irinotecan96.595.8Oxaliplatin97.997.5Abstract#40022007ASCOannualmeeting

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210ProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCICCTGCO.17研究:

总生存(OS)

HR0.77(95%CI=0.64–0.92)Stratifiedlogrankp-value=0.0046研究组中位生存期

(months)95%CICetuximab+BSC6.15.4–6.7BSCalone4.64.2–4.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:PFS

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionProgression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS03691215

HR0.68(95%CI=0.57–0.80)Stratifiedlogrankp-value<0.0001研究组中位PFS(months)95%CICetuximab+BSC1.91.8–2.1BSCalone1.81.8–1.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:

健康相关生活质量

(HRQoL)Cetuximab+BSCBSCPImprove*(%)Stable(%)Worse**(%)Improve*(%)Stable(%)Worse**(%)ChiSquareHRQoL疼痛471934272351<0.0001乏力4116443113560.04恶心2249291641440.01呼吸困难2244331346410.04财务2362151459270.0025*与基线相比，任何时间点的分值变化均

≤-10**与基线相比，

无分值变化<-10，且至少一次分值变化>10Abstract#40022007ASCOannualmeeting

8周和16周时HRQoL下降*患者比例的

灵敏度分析变量Cetuximab+BSC

BSC

p-value**Week8身体功能48.3%64.3%<0.0001总体健康状况47.2%65.8%<0.0001Week16身体功能67.7%84.0%<0.0001总体健康状况67.3%85.9%<0.0001*与基线相比分

≤-10;**Fisher’s精确检验Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:疗效和安全性结果与单用最佳支持治疗(BSC)相比，西妥昔单抗显著延长了OS,PFS,并提高RR在CRC的治疗中，西妥昔单抗是首个显示单药治疗具有生存获益的生物靶向药物与既往的单药研究报道一致，此项研究中西妥昔单抗单药亦显示了良好的安全性。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

NCICCTGCO.17研究:

HRQoL总结和结论

研究结果证实,与最佳支持治疗相比,西妥昔单抗能提高患者8周和16周时的身体功能和总体健康状况评分。与单用BSC相比,西妥昔单抗治疗能够获得更好的HRQoL。接受西妥昔单抗治疗的患者出现HRQoL降低的时间延后且程度减轻。NCICCTGCO.17

研究证实,西妥昔单抗能够为晚期结直肠癌患者提供更多的生存获益和生活质量提高。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

爱必妥

用于一线伊立替康治疗失败后的

mCRC二线治疗爱必妥联合伊立替康及西妥昔单抗单药用于

伊立替康治疗失败的mCRC

(BONDstudy)CunninghamD,HumbletY,SienaS,KhayatD,

BleibergH,SantoroA,BetsD,MueserM,HarstrickA,

VanCutsemECunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345BOND研究–研究设计随机

爱必妥

首剂400mg/m2

2-hinfusion,之后每周250mg/m21-hinfusion

+伊立替康*n=218爱必妥

首剂400mg/m2

2-hinfusion,之后每周

250mg/m21-hinfusionn=111EGFR表达阳性且在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的mCRC患者PD爱必妥

+伊立替康*n=56Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345*伊立替康剂量用法与之前最近一次相同BOND研究亚组分析——二线患者比例Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往治疗线数1241923736

>33945既往使用奥沙利铂治疗6462BOND研究亚组分析——二线患者的疗效有效率ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往化疗方案数 11917 21225

>3524既往奥沙利铂治疗 Yes922 No1524Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345StudyNTreatmentEfficacyORRPFSOS Rothenberg2003152FOLFOX9.94.6NR Tournigand200469FOLFOX154.2NRGiantonio2005290FOLFOX9.24.810.8Cunningham2004 329爱必妥爱必妥+伊立替康1917NRNR伊立替康治疗失败后mCRC二线治疗的III期研究

——与历史数据的对比在伊立替康一线治疗失败的mCRC患者中，爱必妥＋伊立替康疗效优于FOLFOX方案西妥昔单抗联合伊立替康是伊立替康一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。BOND研究亚组分析－

结论

目前mCRC的一线标准方案主要为FOLFOX方案，FOLFIFI更多的作为二线治疗方案使用

奥沙利铂一线治疗失败后的mCRC二线治疗方案？爱必妥

用于一线奥沙利铂治疗失败后的

mCRC二线治疗西妥昔单抗联合伊立替康vs伊立替康单用于既往奥沙利铂治疗失败的mCRC患者的III期随机临床研究:EPIC研究AlbertoF.Sobrero1,LouisFehrenbacher2,FernandoRivera3,Ernst-UlrichSteinhauer4,JanaPrausova5,ChristopheBorg6,YousifAbubakr7,AngelaZubel8,ChristianeLanger9,HowardBurrisIII10

1OspedaleSanMartino,Genova,Italy;2KaiserPermanenteMedicalCenter,Vallejo,CA;3HospitalUniversitarioMarquesdeValdecilla,Santander,Spain;4KlinikumKassel,Kassel,Germany;5MotolUniversityHospital,Prague,CzechRepublic;6CHUBesancon,Besancon,France;7FloridaOncologyAssociates,Jacksonville,FL;8MerckKGaA,Darmstadt,Germany;9Bristol-Myers-Squibb,Wallingford,CT;10TheSarahCannonCancerCenter,Nashville,TN

EPIC研究－试验设计Cetuximab/IrinotecanIrinotecan以奥沙利铂为基础的一线治疗失败Survival分层因素:

研究中心

ECOGPS(0-1,2)

主要终点:总生存(OS)

次要终点:PFS,RR,DCR,Safety,QoL

样本量:221个中心，1298例患者N=648N=650EPIC研究－治疗方案Cetuximab随机分组400mg/m²Initialdoseweek1ofcycle1250mg/m²Weeklystartingweek2Irinotecan350mg/m2Q3wks*Irinotecan350mg/m2Q3wks**or300mg/m2Q3weeksinpatients>70,priorRT,ECOG2病理学证实的mCRC二维可测量病灶EGFR检测阳性(IHC)以奥沙利铂为基础的治疗失败失败=疾病进展或不能耐受最后一次治疗的6个月内EPIC研究－主要入组标准

所有随机分组的患者Cetuximab+Irinotecan

N=648(%)Irinotecan

N=650(%)性别Male62.563.2

Female37.536.8年龄(years)Median61.062.0≥65years39.442.3ECOGPS053.748.6140.145.425.45.4Notreported0.80.6EPIC研究－患者的基线特征既往化疗方案Cetuximab+IrinotecanN=648(%)IrinotecanN=650(%)奥沙利铂99.599.55-Fu97.897.2贝伐单抗13.012.6EPIC研究－既往化疗方案EPIC研究－有效率和疾病控制率

Cetuximab+IrinotecanN(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)RR106(16.4)27(4.2)DiseaseControl398(61.4)298(45.8)p-value=<0.0001p-value=<0.0001PROPORTIONPROGRESSIONFREE0.00.20.40.60.81.003691215184.0mo2.6moMONTHSHR=0.69295%CI=0.617–0.776西妥昔单抗+伊立替康;N=648伊立替康单用;N=650P-value=<0.0001

EPIC研究－

PFSPROPORTIONALIVE0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS036912151821242730333639HR=0.975(95.03%CI=0.854–1.114)CETUXIMAB+IRINOTECAN;N=648MedianOS=10.71moIRINOTECAN;N=650MedianOS=9.99moSTRATIFIEDLOGRANKP-VALUE=0.7115

OverallSurvival14%16%贝伐单抗47%11%西妥昔单抗*65%57%任何3线治疗方案Irinotecan*

(N=650)Cetuximab+Irinotecan

(N=648)研究的后续治疗*大部分患者接受了伊立替康+西妥昔单抗治疗EPIC研究：研究的后续治疗SurvivalProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0SurvivalTime[Months]03691215182124273010.2mo6.2mo|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||IRINOTECAN;N=345Cetuximab+IRINOTECAN;N=575EPIC研究：未接受后续治疗患者的OS*Goldberg,AACR2007StudyNTreatmentEfficacyORRPFS(月)OS(月)OxaliplatinfailureTournigand200469FOLFIRI4%2.5NRAlbertoF2006650648伊立替康爱必妥＋伊立替康4.2%16.4%2.64.09.9910.71奥沙利铂治疗失败后mCRC二线治疗的疗效

——与历史数据的对比EPIC研究－

安全性3/4级毒性Cetuximab+IrinotecanN=638IrinotecanN=629所有发生率>5%的不良反应457(71.6)357(56.8)腹泻184(28.8)102(16.2)呕吐39(6.1)40(6.4)乏力59(9.2)31(4.9)其他3/4级毒性痤疮样皮疹*52(8.2%)3(0.5%)

输液反应*9(1.4%)5(0.8%)低镁血症**9(3.3%)1(0.4%)与伊立替康单用相比，西妥昔单抗联合伊立替康组：RR显著提高(16.4%vs.4.2%,P<0.0001)

PFS显著提高(4.0月vs.2.6月,P<0.0001)西妥昔单抗联合伊立替康是奥沙利铂一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。EPIC研究－

结论

452012NCCN指南推荐爱必妥NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv32012;coloncancer.Accessedat:/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf爱必妥是mCRC二线治疗的标准

——NCCIGuideline(2007)一线FOLFOX治疗失败后爱必妥＋FOLFIRI

爱必妥＋伊立替康一线FOLFIRI治疗失败后爱必妥＋伊立替康

爱必妥单药

谢谢依立替康治疗晚期转移性结直肠癌一线Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC40986比较了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月，

5-FU

治疗CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts静脉输注5-FU可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性依立替康一线治疗CRC的III期临床研究3149<0.0012139<0.00114.117.40.0314.46.7<0.001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)FU/LVbolus+Irinotecan(IFL)p-valueSaltz,NEJM9/2000#45731.554.2<0.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS2.7月，OS2.2月PFS2.3月，OS3.3月PFS2.1月，OSns奥沙利铂一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS2.6PFS2.8PFS2.5统计学无差异FOLFOX与IFL的对照GoldbergRM,etal.JClinOncol.2004;22:23.

1519.5(P=.0001)6.98.7(P=.0014)0510152025IFLFOLFOXIFLFOLFOXMedianMonthsOverallSurvivalProgression-FreeSurvival缓解率:IFL31%,FOLFOX45%(P=.002)NCCTG=NorthCentralCancerTreatmentGroup;IFL=irinotecan+5-FU+leucovorin;FOLFOX=leucovorin+5-FU+oxaliplatin.NCICCTGCO.17研究:既往化疗方案既往化疗方案数Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)1-217.418.93-468.263.2≥514.417.9方案类型PriorTSInhibitor100.0100.0PriorIrinotecanRegimen96.595.8PriorOxalipla