肺脏病理生理学-ye

肺脏病理生理学-yeContents☻Introduction☻☻Etiologyandpathogenesis☻☻☻Alterationsoffunctionandmetabolism☻

IntroductionNormalphysiologicalfunctionoflungExternalrespirationDefensivefunction

FilterfunctionMetabolicfunctionDefensivefunction肺泡表面积80m2，接触空气15000L/天Defensivefunction非特异性：气道异物的清除（颗粒、气体）。

颗粒的清除：受气道解剖、气流速度、颗粒大小影响。>5µm,沉积在上呼吸道1-5µm，沉积在小气道0.1-1µm，沉积在肺泡<0.1µm，基本随呼气排出进入呼吸道的颗粒靠粘液--纤毛活动清除；进入肺泡的颗粒由3个途径清除：

气道排出、淋巴引流、巨噬细胞吞噬(溶酶体和蛋白水解酶)气体的清除：喷嚏、咳嗽。特异性防御机制--免疫反应。肺是重要的免疫系统。淋巴组织、IgA、IgG、免疫反应细胞等。M

T抗原信息淋巴因子免疫反应吸引、激活抗原抗原量少，引起局部免疫反应；抗原量大，引起全身免疫反应。DefensivefunctionPCFilterfunctionarterialsuperiorvenainferiorvena(2010)IF=47.05Metabolicfunction肺组织参与糖、脂肪、蛋白质的代谢。SurfactantT肺泡T

无表面活性物质塌陷有表面活性物质充盈MetabolicfunctionMetabolicfunctionMetabolicfunction胺类：儿茶酚胺（CA）、5-HT、组胺等。血管活性物质生成、储存、释放、激活、灭活。能生成、灭活的有5-HT、NE等。能生成、极少灭活的有组胺、E等。脂类：前列腺素、白三烯、PAF、乙酰胆碱等。肺是合成、释放、灭活PGs和LTs的重要场所。收缩肺血管：LTs、TXA2、PGF2、扩张肺血管：PGI2、PGE2等。Metabolicfunction

肽类：血管紧张素、缓激肽、血管活性肠肽、P物质等。

PulmonarydysfunctionRFCOPD,ARDS,Asthma,etc.

Externalrespiratory

DefensivefunctionFilterfunctionMetabolicfunctionInthestudy???TherespirationprocessinnormalbodyExternalrespirationHypotonichypoxiaRespiratoryfailureInternalrespirationHistogenoushypoxiaTransportofgasBloodgascirculationTissuegasFreshairAlveolargasHemicCirculatoryhypoxiaventilationexchangeTheabnormalrespirationprocessCasestudy

病史：患者男，45岁。因车祸致全身多发伤入院。手术抢救后次日（伤后23h），患者呼吸困难加重，胸闷，口唇紫绀。

体检：呼吸35-40次/min，脉搏138次/min，血压97.5/45.0mmHg，并且无尿，

实验室检查：SaO20.70-0.78,pH7.216；PaCO235.2mmHg，PaO239.0mmHg。拍X光片：右肺上叶不张，左肺下叶纤细阴影，间质水肿，肺不张。

思考：患者的主要病理过程是什么?机制是什么？如何纠正该患者的缺氧问题？Conceptionofrespiratoryfailure外呼吸功能PaO2/PaCO2病理过程（呼吸衰竭）FiO2

20%,RFI≦300(RFI=PaO2/FiO2)PaO2<60mmHgPaCO2>50mmHgDiagnosisofrespiratoryfailureAccordingtoPaCO2TypeI,hypoxemic~（低氧血症型）Type

II,hypercapnic~（高碳酸血症型）Hypoxemia,nohypercapniaexistsHypoxemia，accompaniedwithhypercapniaClassificationofrespiratoryfailureAccordingtopathogenesisAccordingtoprimarysiteAccordingtodurationContents☻Introduction☻☻

Etiologyandpathogenesis

☻☻☻AlterationsoffunctionandmetabolismPiO2150mmHgPAO2105PACO240外呼吸PvO240mmHgPvCO246mmHgPaO2100mmHgPaCO240mmHg肺换气肺通气

Ventilatorydisorder

PathogenesisofRespiratoryFailureDisorderofairexchange

肺通气功能障碍肺换气功能障碍

Ventilatorydisorder

肺通气功能障碍Alveolarventilation（4L/min)deadspacePulmonaryventilation（6L/min)Normalrespiratorymovement354321CenterMusclesChestwallAlveoliAirway325Causesofimpairedventilation

Restrictivehypoventilation

(限制性通气不足)呼吸中枢抑制脊髓高位损伤脊髓前角细胞受损运动神经受损呼吸肌无力（1）呼吸肌麻痹神经肌肉接头处病变胸廓畸形胸膜纤维化Thickenedpleura（2）胸廓顺应性下降胸腔积液（3）气胸胸腔积液（4）肺顺应性下降肺纤维化DiffuseFibrosis(white-tantissue)CausedbyARDS,hyperventilationandalveolaredema，etc.normalLackofsurfactant（4）肺顺应性下降Causesofrestrictiveventilatorydisorder呼吸肌无力（Paralysisofrespiratorymuscles）胸廓顺应性降低（Decreasedcomplianceofchestwall）肺顺应性降低（Decreasedcomplianceoflung）胸腔积液和气胸（Hydrothoraxorpneumothorax）呼吸中枢抑制脊髓高位损伤脊髓前角细胞受损运动神经受损呼吸肌无力弹性阻力增加胸壁损伤气道狭窄或阻塞神经肌肉接头处病变Causesofimpairedventilation

Restrictivehypoventilation

(限制性通气不足)

Obstructivehypoventilation

(阻塞性通气不足)Factorsinfluencingtheairwayresistance

Innerdiameters

Lengthandshape

Airflowrateandpattern80%oftheairwayresistancecomesfromcentralairway(>2mm),20%fromperipheralsmallairway(<2mm).

Obstructionofcentralairway

(中央性气道阻塞）

Obstructionofperipheralairway

(外周性气道阻塞)Causesofobstructiveventilatorydisorder气道内压大气压ExpirationInspiration大气压气道内压

Obstructionofextrathoracicairway

ObstructionofintrathoracicairwayIntra-thoracicpressureIntra-thoracicpressureExpirationInspirationIntraairwaypressureIntraairwaypressure

Obstructionofcentralairway

(中央性气道阻塞）

Obstructionofperipheralairway

(外周性气道阻塞)Causesofobstructiveventilatorydisorder

ObstructionofperipheralairwayIntra-thoracicpressureIntra-thoracicpressureExpirationInspirationIntraairwaypressureIntraairwaypressurenormalCOPDEqualpressurepointshiftsupleadingtoairwayclosurecausedbyforcedexpiration0+10+20+30+35+20+20+10+20+35+50+20+20AtmospherepressureIntrathoracicpressureIntraairwaypressure呼吸中枢抑制脊髓高位损伤脊髓前角细胞受损运动神经受损呼吸肌无力弹性阻力增加胸壁损伤气道狭窄或阻塞ChangesofbloodgasinalveolarhypoventilationAlveolarhypoventilationPAO2,PACO2PaO2,PaCO2Changesofbloodgasinalveolarhypoventilation2.PaCO2

isthebestindexofalveolarventilationoftotallungPaCO2=PACO2=0.863VCO2VA.R=PACO2

VA(PiO2–PAO2)VA..=0.81.Theratiooftheincreasedvalueoftothedecreasedvalueofisequaltotherespiratoryquotient

Ventilatorydisorder

(肺通气功能障碍)CausesofRespiratoryFailure

Disorderofairexchange

(肺换气功能障碍)Normalgasexchange1.NormaldiffusionVQ2.NormalV/QCausesofdisorderofairexchangeImpairedGasDiffusion（弥散障碍）Ventilation-PerfusionImbalance（通气/血流比例失调）Increasedanatomicshunt（解剖分流增加）ImpairedGasDiffusion（弥散障碍）Factorsinfluencinggasdiffusionspeed

MWanddissolubilityofthegas

Gaspartialpressuredifference

Theareaandthicknessofthemembrane

Thetimeoftheprocessthickness：<1-5µmTotalarea：about70-80m2

atrest40m2NormalstructureofdiffusionmembraneDiffusionspeed∝AreaofmembraneThicknessofmembraneplasmalveolarRBCO2CO26µmEtiologiesandmechanismsofimpaireddiffusionSurfaceareaofdiffusionmembrane↓

(肺泡膜面积减少)

Thicknessofdiffusionmembrane↑

(肺泡膜厚度增加)

Shortenofdiffusiontime

(弥散时间缩短)pO2（kPa）ArteryCapillaryVein13.310.78.005.332.67000.250.500.75Thechangesofthediffusiontime（1）Atrest

（2）Physicalloadincrease（2）NormalTime（S）Thickness

（1）PaO2,PaCO2

normalorChangesofbloodgasindiffusiondisorderDiffusiondisorder

ThedissolubilityofCO2inwateranditsdiffusionindexisgreaterthanthatofO2.

PaCO2isthebestindexofalveolarventilationoftotallung.

？HbO2H2CO3海平面各部分气体分压(mmHg)大气肺泡气静脉气动脉气O2158.0104.040.0100.0CO20.340.046.040.010080604020020406080100120140动脉血氧分压(mmHg)静脉血动脉血氧饱和度（%）O2解离曲线病变部位非病变部位CausesofdisorderofairexchangeVentilation-PerfusionImbalance（通气/血流比例失调）ImpairedGasDiffusion（弥散障碍）MostcommonandimportantmechanismofRFcausedbypulmonarydiseases.NormalphysiologicalVA/QmismatchAtthebase：0.6Overallratio：0.8Attheapex：3.0Ventilation/PerfusionImbalance>-2.5cmH2O<-10cmH2OVQ3.0VQ0.6apex：Vbase：VQQVSQSSVLQLL

Partialalveolarhypoventilation

PartialalveolarhypoperfusionClassificationofVentilation-PerfusionImbalanceACBA：V/QnormalB：V/Q↓（perfusion,noventilation）C：V/Q↑（ventilation,

no

perfusion）部分肺泡阻塞性或限制性通气不足病变部肺泡通气明显减少，血流未相应减少VA/Q显著降低(

0.8)，气少血多病变部位静脉血未经充分动脉化类似于动-静脉短路

Partialalveolarhypoventilation(functionalshunt)FunctionalshuntPhysiologicalshunt：3%ofpulmonaryperfusionPathoPhysiologicalshunt：30-50%ofpulmonaryperfusionLocalhypoventilationFunctionalshunt（venousadmixture）normalairwayPulmonaryveinPulmonaryarterycapillaryalveolihypoxiaHypoven-tilation肺动脉拴塞、炎症、收缩或DIC病变部肺泡血流明显减少，通气未相应减少Partialalveolarhypoperfusion

(deadspacelikeventilation)VA/Q显著升高(〉0.8)，气多血少病变部位肺泡通气不能充分被利用肺泡死腔增大DeadspacelikeventilationPhysiological：30%ofalveolarventilationPathophysiological：60-70%LocalhypoperfusiondeadspacelikeventilationnormalhypoxiahypoperfusionchangesofbloodgasinVentilation-PerfusionImbalanceVentilation-PerfusionImbalancePaO2,PaCO2normal,ororPaO2AbnormalPaCO2NormalPaO2PaCO2TotallungPaO2,PaCO2normal,oror气少血多气多血少（dependoncompensatorydegree）changesofbloodgasinfunctionalshuntPaO2PaCO2正常,或或

氧离曲线决定CO2解离曲线决定代偿过度，PaCO2降低代偿不足，PaCO2升高代偿适度，PaCO2正常changesofbloodgasinfunctionalshuntHbO2H2CO3海平面各部分气体分压(mmHg)大气肺泡气静脉气动脉气O2158.0104.040.0100.0CO20.340.046.040.0PaO2AbnormalPaCO2NormalPaO2PaCO2TotalPaCO2,normal,,or气少血多气多血少（取决于代偿程度）（hypoventilation）（hyperventilation）PaO2changesofbloodgasinfunctionalshuntabnormalPaO2PaCO2normalPaO2totalPaO2,PaCO2,normal,or，PaCO2气少血多气多血少changesofbloodgasinVDfPaO2病变肺PaCO2健侧肺PaO2PaCO2全肺PaCO2,正常，或气少血多气多血少（取决于代偿程度）（hypoventilation）（hyperventilation）PaO2changesofbloodgasinVDf肺换气功能障碍的基本原因弥散障碍(ImpairedGasDiffusion)通气血流比例失调(Ventilation-PerfusionImbalance)

解剖分流增加(Increasedanatomicshunt)PulmonaryarteryBronchialveinsCapillarynetA-vshuntPulmonaryvein解剖分流(anatomicshunt)anatomicshuntnormalairwayhypoxiaPulmonaryarteryPulmonaryveins解剖分流增加功能性分流功能性分流（VA=0）解剖分流Nogasexchange真性分流真正分流功能性分流解剖上不允许气体交换，吸入纯氧无效部分肺泡气体交换减少，吸入纯氧有效如何鉴别功能性分流与真正分流肺泡通气与血流比例失调气道肺动脉肺静脉肺泡毛细血管1.正常2.解剖分流3.功能分流4.死腔样通气分流低氧通气不足血流不足低氧低氧返回Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS（急性呼吸窘迫综合征）----------Acuterespiratoryfailurecausedbyacutelunginjury

1992年欧美ARDS联席会议认为，ARDS不是一个独立的疾病而是一个连续的病理过程。*早期为急性肺损伤（ALI）,重度ALI即为ARDSARDS

EpidemiologyIncidence:5–71per100,000Financialcost:$5,000,000,000perannumFatality:40%-60%ARDS

EtiologyARDS--------EtiologyARDS

Pathophysiology肺间质/肺泡水肿

进行性缺氧duetointra-pulmonaryshunt(V/Q=0)shunt~25%-50%气道阻力增加病因直接损伤急性肺泡毛细血管膜损伤间接激活炎症细胞急性呼吸衰竭?CausesandmechanismsofARDSSIRSMechanismofcellinjuryandrepair炎症细胞通过炎症介质的损伤作用缺血缺氧的基因调节反应应急蛋白的产生与激活生长因子的作用细胞骨架与小管结构的损伤与重建

单核－巨噬细胞ARDS发病6～24ｈ，肺巨噬细胞数量速增，且持续时间长。肺巨噬细胞来自骨髓单核细胞，是肺的正常细胞成分。分为４型：肺泡巨噬细胞（AM）：其数量为肺泡常驻细胞80％；肺间质巨噬细胞；树突状细胞（dendriticcell）；肺血管内巨噬细胞（pulmonaryintravascularmacro－

phage，PIM）PathophysiologyofARDS

Bello证实，支气管肺泡灌注液，PMNs凋

亡延迟:*

粘细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）*

粘细胞集落刺激因子（G-CSF）*

TNF-2、IL-1β、IL-6①延长PMNs生命周期②维持了白细胞的多种功能。

3.NF-κB活性显著增高,促进蛋白质转录。

4.在炎性介质作用下,中性粒细胞流变学特性的改变（如变形性降低、体积增加,聚集）肺循环低灌注压、大容量、分枝少，肺血管中性粒细胞含量较其他部位大血管高40~80倍。中性粒细胞通过肺毛细血管时间延长：26s(2~120s)，红细胞1~2s。

2.多形核中性粒细胞（PMNs）凋亡延迟或抑制的调控作用

PathophysiologyofARDSDrost用细胞通过分析仪研究脓毒血症病人中性粒细胞流变学特性，这些细胞通过直径为8um，长为20um微管。*移动方式：跳跃式快速移动与停顿，变形，在<5.3μm毛细血管变形时间延长。硬化(rinidity)，变形性降低，体积增大20~100%。（Na+/H+)*粘附形成双联体。幼稚粒细胞增加。

NormalCellApoptoticcellCellundergoingapoptosis5.血小板：释放AAM、5-羟色胺（5-HT）,血小板激活因子（PAF）,表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）等。PathophysiologyofARDS6.血管内皮细胞：可选择性地代谢生物活性物质，如5-HT、去甲肾上腺素、缓激肽、血管紧张素Ⅰ等；可释放氧自由基、花生四烯酸、前炎症因子和生长因子；也可表达某些粘附分子。7.肺泡上皮细胞

分为Ⅰ型肺泡细胞（pneumocytetypeⅠ，PC-Ⅰ）和Ⅱ型肺泡细胞（PC-Ⅱ）。它们在ARDS发病中的变化，包括直接受损和PC-Ⅱ表面活性物质（PS）代谢异常两个方面。

PathophysiologyofARDSARDS

AcuteExudativePhaseARDS

ProliferativePhaseTypeIIpneumocyteproliferatedifferentiateintoTypeIcellsrelinealveolarwallsFibroblastproliferationinterstitial/alveolarfibrosisARDS

FibroticPhaseCharacterizedby:localfibrosisvascularobliterationRepairprocess:resolutionvsfibrosisRDS呼吸窘迫综合征：肺泡腔内蛋白性液体渗出，并在肺泡管和肺泡表面形成膜状物,肺泡萎陷NRDS：小支气管内可见吸入的羊水成分（胎便小体和角化物质）NRDS：肺泡内可见吸入的角化物质RDS早产儿呼吸窘迫综合征（II－III度）肺透亮度明显降低、细颗粒、网状阴影，支气管充气正常

“白肺”（IV度）

*ARDS发病的三个阶段局部炎症反应阶段：有限全身炎症反应阶段：介质入血

SIRS/CARS失衡阶段：瀑布样释放炎症扩散，失控。细胞因子，保护自身破坏。PathophysiologyofARDSCausesInflammatoryresponseMODSPrimaryinflammationSIRSCARS抗炎因子大量释放致炎因子大量释放BalanceAnti-inflammatoryresponseCoagulationcascadeProstaglandinsleukotrienesComplementcascade

DIC

MODSProinflammatorycytokinesSecondarymediators

agents（chemical,physicalorbiological）

inflammationPulmonaryedemaatelectasisbronchospasmvasoconstrictionthrombosisDiffusiondisorder

shunt

deadspacelikeventialtion

hypoxiaTypeIRFARDS

ClinicalPhasesI.InjuryPhase

II.Latent/LagPhase

III.ARFPhase

IV.Recuperative/TerminalPhase

ALI的诊断标准:

1.急性起病；2.氧合指数PaO2/FIO2≤300mmHg（40kPa）3.正位胸片两肺斑片状阴影；4.PAWP≤18mmHg（2.4kPa），或无左房压力增高ARDS的诊断标准:

ALI诊断标准基础+氧合指数≤200mmHg（26.67kPa）1.血清表面活性蛋白-A(SP-A)ARDS早期预测ARDS病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中(SP-A)水平降低，而血清水平明显增高。因此，血清SP-A可以作为预测ARDS发生的高危因素。

2.抗IL-8/IL-8复合物具有ARDS高危因素的病人中，BALF抗IL-8/IL-8复合物含量越高，发生ARDS的几率越大，死亡率也越高。与PMNs在肺泡的浓度呈正相关。

3.HT156

ALI发病机理中，肺泡上皮屏障的损伤处于中心位置，HT156是人类I型肺泡上皮细胞膜蛋白成分。ALI病人肺水肿液及血浆中含量数倍于正常人，表明HT156可以作为肺泡上皮损伤的生化标记物，有助于预测ALI的发生。目前正在进行的治疗探索抗氧化剂：N－乙酰半胱氨酸（NAC），谷胱甘肽、VitE、VitC高频通气ß肾上腺素能受体兴奋剂蛋白酶抑制剂中心粒细胞－内皮黏附抑制剂补体抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂IL－10、布洛酚持续大流量CVVH的作用Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)ChronicbronchitisEmphysemaChronicairwayobstruction（diameter<2mm）COPD患病率（1990年）India 4.38 3.44China 26.20 23.70OtherAsia 2.89 1.79Sub-SaharanAfrica 4.41 2.49LatinAmericaandCaribbean 3.36 2.72MiddleEasternCrescent 2.69 2.83World 9.34 7.33*FromMurray&Lopez,1996男/1000女/1000中国城市十大死亡原因(2003)RankDiseaseMortality(per105)1Malignanttumor134.52Cerebrovasculardiseases105.43Respiratorydiseases77.34Heartdiseases76.25Trauma/Poisoning32.66Digestivediseases19.37Endocrinal,Nutritional&MetabolicDisorders14.18Genitourinarydiseases7.19Neurologicaldiseases4.810Perinataldiseases162.1中国农村十大死亡原因(2003)RankDiseaseMortality(per105)1Malignanttumor95.72Cerebrovasculardiseases89.93Respiratorydiseases70.94Heartdiseases45.55Trauma/Poisoning21.56Endocrinal,Nutritional&MetabolicDisorders14.57Digestivediseases10.58Genitourinarydiseases7.29Perinataldiseases372.210PulmonaryTB4.2WHO和中国呼吸界关注COPD世界COPD日：11月世界戒烟日：5月31日GOLD:GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(2002,2004,2009)中国《COPD诊治规范》（1997）中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2002年-2009版）2010-TheYearoftheLung:Measureyourlunghealth–Askyourdoctoraboutasimplebreathingtestcalledspirometry

SymptomsWhenit’shardtobreathe,it’shardtodoanythingPeoplewithCOPD:avoidactivitiesthattheyusedtodomoreeasilylimitactivitytoaccommodateshortnessofbreathandothersymptoms.Someactivitiesinclude:Takeelevatorinsteadofstairs.Parkclosebyinsteadofwalking.Avoidshoppingorothersimilarday-to-daytasks.Stayhomeratherthangooutwithfriends.COPD的定义以及病情危重度的分级不可逆的气流受限的疾病支气管扩张症囊性纤维化肺结核支气管哮喘

除非与COPD重叠的部分外均不属于COPD的范畴发病机制

COPD的发病机制尚未完全明了。炎症机制:目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞（尤其是CD8＋）和中性粒细胞增加。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4（LTB4）、白介素8（IL－8）、肿瘤坏死因子а（TNF－а）和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞炎症反应。肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡机制。氧化与抗氧化失衡机制。炎症/免疫与COPD炎症/免疫与COPD肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡？antitrypsin与COPDROS与COPDChun-zhenZhaoetal.RespiratoryMedicine(2010)104,1391-1395.COPD的定义以及病情危重度的分级--COPD严重度的分级分级特征分级特征0：危险状态肺功能正常慢性症状(咳嗽、咳痰):轻度COPDFEV1/FVC<70%FEV1≥80%的预计值有或没有慢性症状(咳嗽、咳痰):中度COPDFEV1/FVC<70%30%<FEV1<80%的预计值（ⅡA：50%≤FEV1<80%的预计值ⅡB：30%≤FEV1<50%的预计值）有或无慢性症状(咳嗽咳痰、呼吸困难):重度COPDFEV1/FVC<70%FEV1<30%的预计值或FEV1<50%的预计值伴有呼吸衰竭或右心衰的临床表现COPDAirwayobstruction,constrictionorEPPShiftupObstructivehypoventilationTypeIIRFLackofsurfactant，dysfunctionofrespiratorymusclesDiffisionmemembranearea↓V/Q

imbalanceRestrictivehypoventilationDiffusiondisorderFunctionalshuntordeadspacelikeventilationPathophysiologyofCOPD-inducedRF§3Alterationsoffunctionandmetabolism外呼吸障碍