药物合成反应第二章 烃化反应

第二章烃化反响AlkylationReaction234烃化反响定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团〔如羟基、氨基、巯基等〕或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反响均称为烃化反响。即：有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反响.烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基分类：被烃化物+烃化剂产物1〕按形成键的形式分类分类2〕按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烃：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂

7分类3〕按反响历程分类

SN1SN2

亲电取代形成O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。

1、制备特定活性化合物

在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍92、制备官能团转化的中间体

3、作为保护基、阻断基等10烃化反应分类按反应机制分亲核取代反应亲电取代反应按被烃化物分氧原子上的烃化氮原子上的烃化碳原子上的烃化1112反响类型:亲核取代反响

亲电取代反响

第一节烃化反响机理杂原子的亲核取代反响碳负离子的亲核取代反响芳烃亲电取代反响13一、亲核取代反响1.杂原子的亲核取代反响〔1〕O原子的亲核取代反响①醇的O-烃化反响SN2：烃化剂烷基为伯烷基时，反响按SN2历程L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等14SN1：烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反响按SN1历程15环氧化物按SN2历程烯烃按SN2历程只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反响②酚的O-烃化反响酚的酸性比醇强，反响更容易进行反响按SN2历程RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等17〔2〕N原子的亲核取代反响182.碳负离子的亲核取代反响被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等反响按SN2历程19二、亲电取代反响芳烃的烃化反响——傅克烃化反响催化剂烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等20醇的O-烃化酚的O-烃化卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他第二节氧原子上的烃化反响21一、醇的O-烃化(1)反响通式Williamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。1.卤代烃为烃化剂22(2)反响机理——亲核取代反响

SN1：

23SN2：伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN124(3)影响因素

a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反响。醇的烃化反响需要参加碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。25b.卤代烃结构的影响从极化度来看，原子半径I＞Br＞Cl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反响瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl。2627c.反响溶剂的影响溶剂:过量醇〔既是反响物又是溶剂〕非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂28(4)应用特点a.二苯甲基醚的制备29b.改进的Williamson反响

30c.二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反响；假设采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反响，可得到几乎定量的二叔丁醚。31d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反响，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)432e.环醚的制备卤代醇在碱性条件下的环化反响即分子内Williamson反响，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。

332.芳基磺酸酯为烃化剂34磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。

如:鲨肝醇的合成化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。353.环氧乙烷为烃化剂反响通式环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反响；环氧乙烷与醇反响，引入羟乙基，又称羟乙基化反响；反响一般用酸或碱催化。36(2)反响机理a.碱催化SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反响发生在取代较少的碳原子上.37b.酸催化假设R为供电子基，在a处断裂假设R为吸电子基，在b处断裂38(3)应用特点a.烷氧基醇的制备

酸性条件下反响得伯醇碱性条件下反响得仲醇39b.聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反响时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，那么可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反响。404.烯烃为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中假设无吸电子基团存在，反响不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，如：羰基、氰基、酯基、羧基等，才较易发生烃化反响。415.其他烃化剂42二、酚的O-烃化酚的酸性比醇强，更易烃化。在碱性条件下与RX反响,很容易得到较高收率的酚醚，反响接近中性时,即根本完成。常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反响溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。(1)反响通式卤代烃与酚在碱存在下反响得到酚醚。1.卤代烃为烃化剂43(2)反响机理——亲核取代反响

SN2：

4445(1)反响通式甲基化反响2.硫酸二甲酯为烃化剂46(2)反响机理——亲核取代反响

47(3)应用特点硫酸二甲酯与酚反响可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反响。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：483.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化试剂用于酚和羧酸的甲基化，产生N2气，无其它副反响后处理简单室温或低 于室温反响，加热易爆炸49DCC用于酚醇偶联,形成酚醚505.烷氧鏻盐为烃化剂用于酚醇偶联,形成酚醚，特别是伯醇和仲醇和酚的偶联。Mitsunobureaction.

51第三节氮原子上的烃化反响5253545556注：NH3

大大过量！57盖布瑞尔反响：585960例：氯霉素中间体的合成6162636465脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下复原烃化，其烃化产物收率的上下，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反响，收率较低6667686970复原烃化特点：复原剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物LiAlH4NaBH4；N上引入的碳数与醛酮的碳数一致反响活性：醛>酮脂肪族>芳香族无立体位阻>有立体位阻71(6)亚磷酸二酯法(7)兴斯堡反响法727374例：氯灭酸、氟灭酸的合成75卤代烃为烃化剂复原烃化法多个氮原子的选择性烃化76节约溶剂用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等反响快而条件温和，后处理较容易提高反响的选择性，抑制副反响，提高收率等相转移烃化反响77原理：相转移催化剂作用：使一种反响物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反响。78相转移催化反响79相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子局部便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反响物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收80常用的相转移催化剂季铵盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC81冠醚类也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能8283影响因素1．溶剂的选择2．催化剂的选择季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大3．催化剂用量一般在0．5~10%之间4．其他因素：搅拌加水量等84O-烃化反响可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行也被用来制备多种酚醚85N-烃化反响N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物86芳烃的烃化：傅克反响炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物α-位的C-烃化第四节碳原子上的烃化反响87一、芳烃的烃化：傅克反响1.反响通式

烃化剂:卤代烃、烯、醇、醚、酯芳烃:芳环、芳杂环催化剂:路易斯酸-AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4;质子酸-HF,H2SO4,H3PO4882.反响机理碳正离子对芳环亲电进攻

碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物893.影响因素(1)烃化剂结构的影响(RX)当X相同时RCH=CH2CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X一般来说,卤代芳烃不反响当R相同时RF>RCl>RBr>RI对催化剂量的影响卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化剂90有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反响，但要考虑立体位阻(2)芳环结构的影响(ArH)91多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反响，可作为反响溶剂，但连有供电子基后可发生反响羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反响无应用价值。92催化剂及其催化活性路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BiCl3>ZnCl2质子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4甲苯与乙酰氯反响的活性烃化剂结构对催化剂活性的影响3.影响因素(3)催化剂的影响93其他酸性物质的影响烯为烃化剂，无水HCl有利于反响伯醇与苯用BF3催化反响，H2SO4、P2O5或对甲苯磺酸存在反响才能发生SnCl4、TiCl4等可增强AlCl3的催化活性FeCl3可降低其活性常用的催化剂AlCl3最常用

不宜用于催化多π电子的芳香杂环、苄醚等94芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂芳烃为固体时，可用非极性溶剂(二硫化碳、石油醚、四氯化碳等)硝基苯、硝基甲烷、苯可做反响溶剂3.影响因素(4)溶剂的影响95当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反响,温度升高,异构化比例增加4.应用特点(1)烃基的异构化96间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反响温度，生成不正常的间位产物。所以F-C反响时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。4.应用特点(2)烃基的定位97苯还可以用多卤化物、甲醛、环氧乙烷在AlCl3催化下进行烃化4.应用特点(3)其他烃化剂的应用98二、炔烃的C-烃化99影响因素：伯卤化物β-位没有侧链(RCH2CH2X)才能得到较好的收率卤代烃活性：RI>RBr>RCl>RF

溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想应用特点：双炔的制备相同及不同取代炔的制备100三、格氏试剂的C-烃化101影响因素：卤代烃活性：RI>RBr>RCl>RF制备格氏试剂时，常参加碘、碘甲烷或溴乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾复原镁盐，将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化物反响常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃应用特点：烃基碳上多取代衍生物的制备伯、仲、叔醇的制备102四、羰基化合物α位的C-烃化1.活泼亚甲基化合物的C-烃化(1)反响通式

R、R’为吸电子基，吸电子能力：

-NO2＞-COR＞-SO2R＞-CN＞-COOR＞Ph103(2)反响机理104(3)影响因素烃化剂和碱的影响烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸酯收率较好仲卤代烃及仲醇磺酸酯收率较低叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反响碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用溶剂的影响如醇钠为催化剂，那么选醇为溶剂；对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中参加NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。105副反响的影响:

脱卤化氢的副反响脱烷氧羰基的副反响生成醚的副反响所以反响不易使用过量的R’X106单烃化及双烃化衍生物的制备环状衍生物的制备引入烃基的次序当R=R’时，分步进行当R≠R’时，当R、R’为伯卤代烷，先大再小当R为伯卤代烷、R’为仲卤代烷，先伯后仲当R、R’均为仲卤代烷〔>C-X〕，收率低，宜选活性高的亚甲基化合物(4)应用特点1072.醛、酮、羧酸衍生物的α-位C-烃化(1)反响通式(2)反响机理活性低于活泼亚甲基化合物108(3)影响因素：不对称酮的α-烃化B为动力学控制产物动力学取决于碱夺取H速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂〔有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换〕\或酮过量或采用较弱的碱109动力学控制条件通常生成较少取代的烯醇热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇110(4)应用特点酯烃化衍生物的制备腈烃化衍生物的制备111112〔4〕常用试剂优点：①操作简单，原料易得，收率较高②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，防止Aldol缩合③无多烃化产物，只有单烃化产物④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上113114醇的O-烃化反响，烃化剂为氟硼酸三烷基钅羊盐氟硼酸三烷基钅羊盐活性高，可引入有位阻的烷基，并可防止消旋化反响发生，得到构型保持的产物。习题115环丙烷衍生物与甲基锂反响，然后进一步重排。烯丙位碳原子上的氢较活泼，可参与重排反响。(2)116117118119120121122123卤代醇在碱性条件下环化反响，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法，124傅克反响125烯丙位碳原子上的氢较活泼，能与强碱作用生成相应的碳负离子，与亲电性烃化剂进行C-烃化反响。126127活性亚甲基发生C-烃化反响，二卤化物作烃化剂，生成环状衍生物丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反响，得环丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得环丙烷1,1-二甲酸BrCH2CH2Br/t-BuONa/t-BuOH-128卤代烷和醇发生O-烃化反响，反响在碱性条件下进行。采用极性非质子溶剂〔四氢呋喃THF〕，醇盐的亲核性得到加强，可对反响产生有利影响。129卤代烷和酚发生O-烃化反响。由于酚的酸性比醇强，所以反响更容易进行。酚羟基易苄基化，将酚置于枯燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。PhCH2Cl/MeCO/K2CO3/KI130ZnCl2/△131炔烃的C-烃化反响较大的烃基难以引入，参加格氏试剂促使反响进行132醇的O-烃化反响，卤代烃为烃化剂，碱性条件下进行133羰基α位发生甲基化反响134HexNH2/

PhOH135〔1〕环丙烷1,1-二甲酸的制备将1L50%NaO