第十四章-抗精神失常药

第十四章抗精神失常药精神障碍袭向现代人

全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰精神障碍简介精神障碍（精神失常）精神病神经症精神分裂症心境障碍躁狂症抑郁症焦虑症精神活动和行为的紊乱,表现为情感、思维和行为异常精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离。

情绪高涨，联想迅捷，动作增多情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向神经衰弱和癔病，焦虑不安抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药第一节抗精神病药精神分裂症（schizophrenia）：精神病或精神障碍的一种主要类型。阳性症状（positivesymptoms）:妄想、幻觉、躁狂阴性症状（negativesymptoms）:反应迟钝、情感淡漠，意志缺乏精神分裂症概述精神分裂症在精神疾病中是一组最多见的疾病，在精神科的门诊及住院部本病患者约占就诊人数的2／3。大多数患者在年富力强的青年时期起病，以25岁左右为最多，也有不少在15～40岁之间的少年和壮年时间起病，大多起病缓慢，少数呈急性或亚急性。精神疾病的发病机制与脑内神经递质的异常有关。例如，精神分裂症时:

脑内5-HT能系统功能的缺损

NA功能的不足脑内DA系统功能亢进

兴奋性氨基酸系统功能低下因此有学者提出了精神分裂症发病的许多假说，其中多巴胺功能亢进假说得到较多学者的认可。

精神疾病的发病机制

近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：

D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4

脑内DA受体及其亚型1、中脑-边缘系统：与情绪和行为功能有关2、中脑-皮质系统：与抗精神病作用和联想有关，与认知、思想、感觉、理解、推理能力和联想有关

细胞体位于中脑顶盖，投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层，与思维、精神、情绪和行为活动有关。中枢神经系统共有四条多巴胺通路抗精神病药物治疗作用相关3、黑质-纹状体通路

锥体外系运动功能的高级中枢

DA↓——帕金森病(帕金森综合症)

DA↑——多动症

DA-R：D1、D2、D3、D5亚型4、结节-漏斗部（D2样受体）：与内分泌功能有关神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，神经纤维至正中隆起，与垂体前叶内分泌机能活动有关。抗精神病药物不良反应相关抗精神病药药物分类

（antipsychoticdrugs）按化学结构分1．吩噻嗪类脂肪胺类：如氯丙嗪哌嗪类：如奋乃静、三氟拉嗪哌啶类：如硫利达嗪2．硫杂蒽类：如氯普噻吨、氟哌噻吨3．丁酰苯类：如氟哌啶醇、氟哌啶其他如氯氮平、舒必利、泰必利等、哌迷清、五氟利多分类代表药作用特点第一代抗精神分裂症药吩噻嗪类氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪多巴胺D2受体阻断药，还可阻断肾上腺素、胆碱等受体。对精神分裂症阴性症状疗效不佳，可引起较严重的锥体外系反应、迟发性运动障碍、催乳素水平增高等不良反应，对患者的认知功能改善较差。丁酰苯类氟哌啶醇、五氟利多硫杂蒽类氯普噻吨苯酰胺类舒必利第二代抗精神分裂症药苯二氮卓类氯氮平D2受体阻断药，还有较强的5-HT2受体阻断作用。对阳性症状、阴性症状都有较好疗效，较少影响认知功能，锥体外系反应低，导致迟发性运动障碍、催乳素水平升高的程度轻、镇静作用较小。苯异恶唑利培酮硫苯二氮卓类奥氮平按作用特点分：氯丙嗪chlorpromazine

（冬眠灵wintermine）本品是传统抗精神病药物的代表，为临床常用药物之一。有较强的镇静作用、控制兴奋躁动和抗幻觉妄想作用。主要阻断脑内多巴胺受体，是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础一、吩噻嗪类药理作用体内过程临床应用不良反应禁忌症主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响。口服或注射均易吸收，口服2-4h后血药浓度达Cmax肝脏代谢主要经肝微粒体代谢酶代谢和与葡萄糖醛酸结合，首过效应明显。90％与血浆蛋白结合，高亲脂性

易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程血药浓度个体差异明显坚持剂量个体化氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用加强中枢抑制药的作用

抗精神病作用（神经安定作用）精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。但对抑郁无效，甚至加重病情机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。

镇吐作用作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。对晕动症呕吐无效。机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢。

对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）机理：

加强中枢抑制药的作用氯丙嗪可加强全身性麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等的作用，故上述药与氯丙嗪合用时须减量。1）阻断

-受体：可翻转肾上腺素的升压作用，同时还能抑制血管运动中枢，引起血管扩张，血压下降。易产生耐受性，副作用多，不用高血压的治疗。2）阻断M-受体：产生阿托品样作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳卵泡刺激素黄体生成素延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素制抑试用于巨人症治疗精神分裂症镇吐和顽固性呕逆人工冬眠和低温麻醉氯丙嗪临床应用精神分裂症对急性患者效果显著，对慢性疗效差主要用于精神分裂症，对阳性症状型疗效较好，对阴性症状较差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗镇吐和顽固性呕逆多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。对顽固性呕逆也有效对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应2、人工冬眠：多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量1、低温麻醉：配合物理降温氯丙嗪：D2受体阻断剂哌替啶：异丙嗪：组胺受体激动剂人工冬眠合剂氯丙嗪不良反应

常见不良反应

锥体外系反应

过敏反应

急性中毒反应

惊厥或癫痫

其他常见不良反应1、副作用：

嗜睡、淡漠、无力、药源性精神异常，口干、便秘、眼压升高,局部刺激较强，不作皮下注射，可深部肌内注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。急性肌张力障碍（acutedystonia）帕金森综合征：（parkinsonism）静坐不能（akathisia）DA受体阻断导致胆碱能神经功能相对亢进

2、锥体外系反应抗胆碱药苯海索表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓．肌肉震颤、流涎等；多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。患者表现坐立不安、反复徘徊。迟发性运动障碍(迟发性多动症)（dyskinesia）DA受体数目、敏感性，突触前膜DA释放，黑质纹状体DA功能相对增强口-面部不自主的刻板运动：口,舌,咀嚼三联症；广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失服药3个月后出现。中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。及时停药，可以恢复。3、急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。4、过敏反应

多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。另外，还有光过敏、皮肤色素沉着等。5、其他

可产生黄疸和肝功能障碍，与剂量无依赖性关系。多数病人可自行恢复。服药后6-12周内还出现白细胞减少

有癫痫史、严重肝功能损害和肝昏迷患者禁用。伴有心血管病老年患者慎用。氯丙嗪禁忌症二、硫杂蒽类氯普噻吨chlorprothixene(泰尔登)

抗精神分裂症、抗幻觉和妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强，抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。具有较弱的抗抑郁作用。临床用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症等。三、丁酰苯类氟哌啶醇haloperidol

口服易吸收，92%与血浆蛋白结合，有效血药浓度为4.2-20ug/ml,经肝药酶代谢。氟哌啶醇阻断D2受体作用强于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻觉、抗妄想作用显著。可治疗躁狂症、精神分裂症。抗胆碱作用弱，降压作用较弱，锥体外系反应明显。四、二苯氧氮平类氯氮平

clozapine

是一种非典型或第二代的抗精神病药，抗精神病作用和镇静作用强。该药特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统D4亚型受体，而对黑质-纹状体系统的D2和D3亚型受体亲和力小，故锥外体系反应轻。

氯氮平不良反应

低血压、自主神经功能紊乱、体温升高、腹胀、心动过素、视物模糊和粒细胞减少等。锥体外系反应轻，尚未发现迟发行运动障碍的病例报道。五、苯酰胺类舒必利

sulpiride

（止呕灵）

舒必利是一种选择性D2受体拮抗剂。

【临床应用】精神分裂症幻觉妄想型，紧张型，镇吐作用比氯丙嗪强150倍。无镇静作用，对植物神经系统几乎无影响。

【不良反应】失眠、多梦、烦躁、恶心和月经失调等。锥体外系反应轻。六、二苯丁哌啶类

该类药物作用时间长，对急性和慢性、阳性和阴性症状均有效，具有选择性阻断中枢多巴胺受体Ca2+通道的双重作用。无明显阻断α肾上腺素受体的作用。氟司必林

flaspirilene

(氟斯必灵)利培酮risperidone

(瑞司哌酮，维思通)五氟利多penfluridol第二节抗躁狂抑郁症药躁狂抑郁症

又称情感性精神障碍或心境障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病其表现仅有躁狂或抑郁两者之一（单相），或两者交替发作（双相）。

与脑内单胺类功能失调有关

5-HT缺乏是其共同的生化基础,伴

NA功能亢进－－躁狂

NA功能不足－－抑郁药物治疗学基础：

提高中枢5-HT功能，降低NA功能－－抗躁狂症提高中枢5-HT功能，提高NA功能－－抗抑郁症

躁狂抑郁症发病机制发病机制

１、遗传因素

２、精神因素：外界环境及精神刺激的因素，也可诱发该病。

3、中枢神经递质的功能及代谢异常：中枢去甲肾上腺素能系统功能异常，中枢5-HT能系统功能异常，多种胺代谢障碍假说，神经内分泌功能紊乱，电解质代谢异常，均可导致该病的发生。二、抗躁狂症药碳酸锂

lithiumcarbonate能够抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度。临床主要用于躁狂症①躁狂抑郁性精神病，躁狂状态。②躁狂抑郁性精神病，躁狂抑郁交替发作。③精神分裂症的兴奋躁动。不良反应：

一、抗抑郁症药（1）选择性5-HT再摄取抑制剂

（2）三环类：（3）四环类：（4）5-HT和NA再摄取抑制药：

（5）单胺氧化酶抑制剂：：（1）选择性5-HT再摄取抑制剂

氟西汀fluoxetine

强效选择性5-HT摄取抑制剂，对其他递质与受体作用甚微，保留了与三环类抗抑郁药相似的疗效，而克服了诸多不良反应。

米帕明（丙米嗪）、氯米帕明、多塞平等【药动学】

口服吸收快，血药浓度2-8h达Cmax，主要分布于脑、心、肝等组织。三环类约90%与血浆蛋白结合。50%米帕明经肠肝循环，2/3从尿中排泄，其余从肠道排出。t1/2平均为30-48h，一般仲胺类消除较慢，作用较强。（2）三环类抗抑郁药【药理作用与临床应用】

1、中枢神经系统

治疗抑郁症首选药，对各抑郁状态均有效。临床有效的非典型抗抑郁药米赛林不抑制胺摄取，而某些胺摄取抑制剂如可卡因、苯丙胺却无抗抑郁作用作用机制可能与阻断突触前膜α2受体，使交感神经末梢释放NA增加，并使α2受体数目向下调节有关。2、自主神经系统

治疗量的丙米嗪可阻断M受体而致阿托品样作用3、心血管系统

抑制多种心血管反射，易致低血压和心率失常。【不良反应】1．有较明显的阿托品作用，口干、便秘等。2．心血管系统三环类中米帕明、阿米替林及地昔帕明可引起窦性心动过速、体位性低血压、心律失常和传导阻滞。3．神经系统多种三环类均有镇静作用但阿米替林、多塞平、地昔帕明却以振奋激活作用，震颤、头晕和失眠常见。降低痉挛阈值可诱发癫痫。4．长期大剂量用药突然停药可出现焦虑、失眠、恶心、呕吐、兴奋等症状。过量可引起急性中毒。

阿米替林（amitriptyline）

对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NE再摄取的抑制，镇静及抗胆碱作用也较明显。

氯米帕明（clomipramine）

对5-HT再摄取有较强的抑制作用，其代谢产物去甲氯丙米嗪对NE再摄取有相对强的抑制作用。

多塞平（doxepin）

抗焦虑作用强。

曲米帕明（trimipramine）

治疗抑郁症、消化性溃疡。其他三环类药（3）四环类抗抑郁药麦普替林maprotiline

为选择性NA摄取抑制剂，几乎没有5-HT作用，有强抗组胺和弱抗胆碱作用。抗胆碱作用和心血管作用弱，镇静作用较强。具有广谱、奏效快和副作用少的特点。临床用于各型抑郁症，老年性抑郁症患者尤为适用。米安舍林（mianserin，米赛林）

该药不阻滞NA、5-HT和多巴胺的摄取，而是抑制突触前膜α2受体有镇静和抗焦虑作用。（5）单胺氧化酶抑制药是第一类被发现的抗抑郁药，但因有明显毒副作用，很快被三环类抗抑郁药取代。此类药物主要抑制单胺氧化酶（MAO），使NA、5-HT和多巴胺等胺类不被降解，突触间隙的胺类升高。不良反应：头痛、头晕、体位性低血压、多汗、易激怒、无力、白天倦睡等服药期间不能食用含大量酪胺的食物，如干酪、酸牛奶、酒类、巧克力等。食物中的酪胺不能被肝代谢，造成酪胺蓄积，酪胺取代NA贮存，促NA释放，并且不被MAO代谢，故引起高血压。第三节抗焦虑药

焦虑性神