唑来膦酸的抗肿瘤特性

唑来膦酸的抗肿瘤特性抗肿瘤适应症在全球尚未被批准以下医学研究数据仅供参考ZOM130717136唑来膦酸抗肿瘤特性作用机制ZOM130717136多项临床前研究证实

唑来膦酸具有独特抗肿瘤特性4细胞粘附细胞增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白

(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人类gdT细胞的扩增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)ZOM130717136唑来膦酸可以抑制肿瘤远处转移过程的多个关键步骤5改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭血管形成原发性肿瘤

转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附

协同抗癌药物

诱导肿瘤细胞调亡刺激免疫监视减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应ZOM130717136骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2008;22:941-50.骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）归巢静止迁移干细胞“避难所”骨微观环境：

肿瘤细胞生存和生长的有利微环境ZOM130717136原发肿瘤-骨髓相互作用原发肿瘤循环肿瘤细胞细胞因子骨髓播散肿瘤细胞（DTCs）骨髓来源细胞骨髓来源细胞因子远处转移ZOM130717136若雌激素水平降低导致骨代谢活跃

肿瘤细胞更易侵犯Act=activin;BMP=bonemorphogeneticprotein;FSH=follicle-stimulatinghormone;Inh=Inhibin;LHRH=luteinizinghormone-releasinghormone;ET=endocrinetherapy.ReprintedfromNicksKM,etal.AnnNYAcadSci.2010;1192:153-160.绝经前妇女CyclingEstradiolCyclingInhibinLocalActivin,BMP绝经后妇女

Estradiol

InhA,InhB,

FSH

Act,BMPtone正常骨代谢破骨细胞前体成骨细胞前体骨代谢使用AI或LHRH+/-ET治疗的乳腺癌患者

Estradiol

InhA,InhB,

FSH

Act,BMPtone骨代谢ZOM130717136DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标来源于3个中心的726名乳腺癌患者初步诊断后的第32个月，15.4%的患者检测到DTCs中位随访时间为55个月9Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.平均值（月）无病生存期长期无病生存期总体生存期每个P<.001ZOM130717136

10唑来膦酸辅助治疗早期乳腺癌时DTC降低缩写:BL,基线;Chx,化疗;DTC,播散肿瘤细胞;ZOL,唑来膦酸.

1.RackB,etal.AnticancerRes2010;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2008;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2008;26(suppl):20s.Abstract559.Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6个月(n=141)6个月051015202530P=.099Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs

不使用ZOL1年(w/Chx)3个月010203040506070P=.054Linetal4(N=45)

每4周使用ZOLvs

使用BL2年1年P=.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=.012年Solomayeretal3(N=96)

每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年

(+AdjRx;n=52)12个月P=.009010203040506070PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%ZOM130717136PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用11ZOM130717136早期乳腺癌患者辅助应用唑来膦酸临床研究结果回顾ZOM130717136

临床试验数据表明在卵巢抑制基础上加用唑来膦酸在绝经≥5年的乳腺癌患者中具有抗癌活性ClinAdvHematolOncol.

2011Apr;9(4):292-9ZOM130717136ZO-FASTZOM130717136研究终点主要:12个月时骨密度(BMD)变化次要:36个月及60个月时的BMD变化，疾病复发率，骨标志物，骨折率Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST:

择泰®-弗隆®辅助治疗研究ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor;R=randomization;SD=standarddeviation;Z-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial..Identifier:NCT00050011.来曲唑+唑来膦酸初始使用4mgIV每6个月

来曲唑N=2,194入组标准ER+/PgR+

乳腺癌

绝经后妇女

Tscore≥–2

分层:辅助化疗(有或无)Tscore(>–1或–1至–2)唑来膦酸延迟使用If1ofthefollowingoccurs:BMDT-score<–2SDClinicalfractureAsymptomaticfractureat36mo治疗持续时间:5年RZOM130717136ZO-FAST(60个月):初始ZOL相比延迟ZOL

DFS事件发生风险降低34%DFS=disease-freesurvival;HR=hazardratio;ZO-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial;ZOL=zoledronicacid.aMultiplesitesmaybereportedforthesamepatient.Distantmetastasesincludebone,brain,liver,lung,skin,lymphnode,andother.deBoerR,etal.SABCS2010.PosterP5-11-01.FiguresreprintedcourtesyofProf.R.deBoer.疾病复发事件a绝对差别=19DFS1009080706050403020100Disease-FreeSurvival,%0612182430TimeonStudy,months364248546066HR=0.66;log-rankPvalue=.0375初始ZOL4mg(42events)延迟ZOL4mg(62events)532533518511500491488475475463376368初始ZOL延迟ZOLNumberatrisk5334ZOM130717136在延迟唑来膦酸治疗组，经过中位12.8个月的随访后，144(27%)例患者出现自基线BMD的明显下降或发生骨折，且符合方案定义两组间（延迟使用ZOLvs未使用ZOL）基线人口学特征和疾病特征基本平衡ZO-FAST:探索性分析来曲唑+

初始唑来膦酸(IM-ZOL)

(4mg每6个月)N=1,065乳腺癌I到IIIa期

绝经后或肿瘤治疗导致绝经ER+

和/或PgR+

T-评分≥–2.0

来曲唑+治疗持续:5年R延迟唑来膦酸(D-ZOL)若出现以下情况之一:骨密度T-评分<–2临床骨折36个月时无症状骨折ZOM130717136ZO-FAST:延迟治疗组ZOL使用仍能改善患者DFSAbbreviations:BMD,bonemineraldensity;CI,confidenceinterval;DFS,disease-freesurvival;DZOL,delayedZOL;ZOL,zoledronicacid.开始ZOL使用(vs未使用)DFS事件发生风险增加延迟治疗组中DFS事件发生风险降低延迟治疗组中初始化疗(vs未使用)自然绝经后患者(vs治疗后绝经后患者)研究入组时患者年龄≥65岁

(vs<65岁)肿瘤T-分期≥2

(vsT0或T1)局部淋巴结侵犯(vs未侵犯)基线BMDT-评分>–1

(vsT-评分≤–1).0330.4621.5590.8241.2261.9492.1551.698Pvalue.172.597.024.042.156.5031100.1ZOM130717136Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST:

疾病复发及死亡

中位随访时间ZO-FAST1,a

60MonthsZ-FAST2,a

61MonthsE-ZO-FAST2

36Months初始ZOL

(n=532)延迟ZOL

(n=533)初始ZOL

(n=300)延迟ZOL

(n=300)初始ZOL

(n=263)延迟ZOL

(n=264)疾病复发事件426216211811死亡事件2636749219Z-/ZO-/E-ZO-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrials.aEndofstudy.1.deBoerR,etal.SABCS2010.PosterP5-11-01;2.ColemanR,etal.SABCS2009.Abstract4082.ZOM130717136ABCSG-12ZOM130717136ABCSG-12：

绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ZOL21缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;PgR,孕酮受体;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸DatafromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天

治疗持续时间：3年(平均随访时间：48个月)

研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性全部4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机长期监测5年再发和5年生存期(DFS,OS)3年

BMD5年

BMDN=1,803绝经前的患者乳腺癌I/II期(分层分析,n=404)分层研究:ER+

和/或者PgR+

年龄分期

分级淋巴结状态ZOM130717136ABCSG-12（中位随访84个月）

唑来膦酸有效降低患者DFS事件发生风险达28%无复发死亡第二原发癌对侧乳腺癌远处转移局部复发Oralpresentation,S1-2(GnantM,etal.)SABCS2011ZOM130717136ABCSG-12研究

ZOL抗肿瘤作用具有延续效应唑来膦酸用药仅维持3年，早在中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者DFS，且该优势到随访84个月时仍然存在，提示唑来膦酸的抗肿瘤作用持续存在ZOM130717136ABCSG-12中位随访84个月

不同年龄分层患者DFS——年龄较大患者获益更多Oralpresentation,S1-2(GnantM,etal.)SABCS2011ZOM130717136ABCSG-12

OS分析中位随访84个月时仍能观察到唑来膦酸有效降低患者死亡风险达37%ZOM130717136AZUREZOM130717136AZURE：乳腺癌辅助治疗临床研究关键终点：主要：无病生存（DFS）其他：无浸润性疾病生存（IDFS）、至骨转移/远处转移时间、骨相关事件（SREs）、总生存中位随访59个月标准治疗：化疗+/-内分泌治疗ColemanRE,etal.NEngJMed.2011;10标准治疗标准治疗+唑来膦酸

静脉注射4mg6剂(3-4周一次)8剂(3个月一次)5剂(6个月一次)N=3,360II/III期乳腺癌分层：淋巴结+/淋巴结–T分期雌激素受体状态辅助性全身治疗绝经前/后唑来膦酸治疗结束后随访：5年复发和生存治疗持续5年RZOM130717136AZURE研究探索性分析

新辅助治疗阶段加用ZOL多变量分析，N=205.

CT=chemotherapy;pCR=pathologiccompleteresponse;RITS=residualinvasivetumorsize;ZOL=zoledronicacid.DatafromColemanRE,etal.BJC.2010;102(7):1099-1105.79.271.2020406080CTCT+ZOLMastectomyRate,%AdjustedMedianRITS,mmP=.006PatientsAchievingpCR,%CTCTCT+ZOLCT+ZOLRelative

44%~2-fold051015202505101520253027.415.56.911.7

8%残余肿块大小手术率病理学完全缓解率ZOM130717136AZURE总体人群:DFS及OSNo.atrisk:1,6811,5911,4651,3541,243580831,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CTL:0123456720406080

Time,yearsZOL:N=1,681CTL:N=1,678AdjustedHR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=0.791000123456720406080100Time,yearsNo.atrisk:ZOL:CTL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600AdjustedHR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=0.07243vs276deathsOSZOL:N=1,681CTL:N=1,678Abbreviations:CI=confidenceinterval;CTL=control;DFS=disease-freesurvival;HR=hazardratio;OS=overallsurvival;ZOL=zoledronicacid.

DatafromColemanRE,etal.NEJM.2011Sept25Epub.PatientsWithoutanEvent,%PatientsSurviving,%ZOM130717136AZURE研究根绝月经状态分层分析

低雌激素水平患者使用ZOL带来DFS获益TypicalOddsRatio月经状态分层分析绝经前、绝经<5年及月经状态不明绝经>5年

21(heterogeneity)=5.34;P=.02OddsReduction(±SD)1.21.41.61.82.00.20.40.60.8N=1,041247eventsN=2,318505events高雌激素水平低雌激素水平HR=0.76(95%CI=0.60,0.98)HR=1.13(95%CI=0.95,1.35)CI=confidenceinterval;DFS=disease-freesurvival;HR=hazardratio;SD=standarddeviation.*Adjustedforimbalancesinestrogenreceptorstatus,lymphnodestatus,andTstage.ColemanRE,etal.SABCS2010.AbstractS4-5.FiguresreprintedcourtesyofProf.REColeman.ZOM130717136AZURE绝经前亚组分析:

ZOLvsNoZOL无DFS及OS差异CI=confidenceinterval;CTL=control;DFS=disease-freesurvival;HR=hazardratio;OS=overallsurvival;ZOL=zoledronicacid.LeftimagereprintedfromColemanRE,etal.NEJM.2011Sept25Epub;rightimageadaptedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.DFS事件DFSEvents,n228(20.2%)261(23.1%)Total

eventsn=1,127n=1,131AdjustedHR=0.97(95%CI=0.78,1.21)P=.81161vs165events绝经前、围绝经期、及月经状态不明1.0ProportionSurviving0.80.60.40.20.0No.atRiskZOL0TimeSinceRandomization,months6121824303642485460667278841,1621,1311,0781,020955466710Control1,1561,1231,0761,032963446600ControlZOLZOM1307171360OverallSurvival

26%

AZURE绝经后亚组分析:

ZOL有效改善OS及减少DFS事件123456720406080Time,yearsZoledronicacid(n=519)Control(n=522)AdjustedHR=0.74P=.040100PatientsSurviving,%n=551n=550DFSEvents*DFSEvents,n*Thisanalysisincludedwomen>60yoldwithunknownmenopausalstatusinthepostmenopausal>5ygroup.

DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;ZOL=zoledronicacid.LeftimagereprintedfromColemanRE,etal.NEJM.2011Sept25Epub;rightimageadaptedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.ZOM130717136AZURE结论辅助ZOL并不能为所有II/III期乳腺癌患者减少复发在预先设定的亚组分析中，观察到ZOL疗效在根据月经状态分层的两组患者中截然不同对于绝经>5年的患者，ZOL可有效改善DFS及OSZOM130717136AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高28%DFSZO-FAST：提高34%

DFS多个试验证明ZOL对于低雌激素水平的患者具有抗肿瘤特性ZOM130717136辅助ZOL+内分泌治疗重要研究中安全性回顾流感样症状1,2在首次剂量后最常见的AE;随后治疗时便不再普遍一过性，轻到中度(发热，关节痛)可通过水化和止痛药有效管理有可能反映患者免疫系统激活Grade≥3肾脏安全性AEsABCSG-121:未发生Z-/ZO-/E-ZO-FAST2:不论何种治疗组，发生率为<0.3%下颌骨坏死(ONJ)罕见AE研究中报道鲜有发生:ABCSG-121:未发生Z-/ZO-/E-ZO-FAST2:初始治疗组0.4%AZURE3:ZOL组累计发生率1.1%ABCSG-12=AustrianBreastandColorectalCancerStudyGrouptrial12;AE=adverseevent;

Z-/ZO-/E-ZO-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrials;ZOL=zoledronicacid.1.GnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691;2.ColemanRE,etal.SABCS2009.Abstract4082;3.ColemanRE,etal.NEJM.2011Sept25Epub.ZOM1307171362010年乳腺癌ESMO指南对于乳腺癌辅助治疗推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（ZOL）进行辅助治疗。

（II级证据等级;B级）缩写:AI,芳香酶抑制剂;BMD,骨矿物质密度;BP,双磷酸盐化合物;ESMO,欧洲内科肿瘤学会;ZOL,唑来膦酸.1.KatajaV,etal.AnnOncol.2009;20(suppl4):iv10-iv14;2.AebiS,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):v9-v14.ZOM130717136早期乳腺癌患者辅助应用其他双膦酸盐最新临床研究结果ZOM130717136B-34研究：氯屈瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗

氯屈瞵酸并不改善患者预后*Atthediscretionoftheinvestigator,patientsmayreceiveadjuvantsystemicchemotherapyand/ortamoxifen,ornoadjuvanttherapy.分层因素年龄(<50,≥50)转移性淋巴结数(0,1-3,4+)ER/PgR状态随机第1组氯屈瞵酸*

1600mg/天

×3年第2组安慰剂*

×3年研究人群早期乳腺癌患者I,II期(T1-3,N0-1,M0)安慰剂氯屈瞵酸16561655020406080100%Disease-freeTrtNEvents312286HR=0.91P=0.2702468DataasofMarch31,2011.OralpresentationS2-3(PattersonAGH,etal.)，SABCS2011ZOM130717136GAIN:伊班瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗

伊班瞵酸同样并不改善患者预后研究设计:随机,2×2析因设计IBAN和观察组相比3年的DFS无差异(HR=0.945;P=.59)IBAN和观察组相比3年的OS无差异

(HR=1.04;P=.80)OralpresentationS2-4(MöbusV,etal.)SABCS2011A1组Epi150mg/m2

q2wPac225mg/m2

q2wC2000mg/m2

q2PwEpi150mg/m2

q2wCP2000mg/m2q2wPac65mg/m2

q1wCAP2000mg/m2

d1-d14q3wPelfilgrastimDarbepoetinalphaOREpoetinbetaPelfilgrastimA2组B1组B2组IBAN口服50mg/dfor2年观察CiprofloxacinCiprofloxacinZOM130717136总结临床前研究证实唑来膦酸可影响肿瘤转移的多个关键步骤，“种子和土壤”假说可能解释唑来膦酸改变骨髓微环境后，从而影响肿瘤细胞转移辅助ZOL的疗效依赖于骨微环境的低雌激素水平，唑来膦酸的抗肿瘤作用正向临床获益转化对于雌激素完全抑制或缺乏雌激素的患者联合ZOL有效改善DFS及OS5项III期临床研究提示耐受性良好(N>7,000)辅助治疗应用其他双膦酸盐并不能给早期乳腺癌患者带来获益BP=bisphosphonate;DFS=disease-freesurvival;IV=intravenous;OS=overallsurvival;ZO-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial.ZOM130717136BACKUP唑来膦酸应用于其他实体肿瘤同样展现出抗肿瘤作用ZOM130717136无骨转移间歇期(在18个月时的分析)晚期实体瘤：ZOL延长了无骨转移生存期

*研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期.1-乳腺,肺部,颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.

MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累计的比例时间（月）1.00.80.60.40.2001020304050P<0.0005中位BMFS,

月ZOL(n=20) 12无治疗(n=20) 6

主要终点：无骨转移生存期（BMFS）N=40ZOM130717136膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期**研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件;OS=总体生存率.

ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2010;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体生存率时间（周）100163240720020406080主要终点：骨骼相关事件（SRE）次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OSN=40488245664ZOM130717136非小细胞肺癌：

ZOL提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*44*研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌;TTP=疾病进展时间;OS=总体生存率;BLR=骨病灶反应;BPI=骨痛量表.

ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2009;125:1705–1709总体生存率疾病进展时间50%P<0.001265days150天50%578days384天P<0.0011.00.80.60.40.20累计生存率05001000150020002500生存期（天）A组(n=87)B组(n=57)1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）A组(n=87)B组(n=57)主要终点：TTP，