甲状腺功能减退症的诊断与治疗

甲状腺功能减退症的诊断与治疗摘要甲状腺功能减退症是常见的甲状腺疾病之一，常隐匿发病，典型症状常在数月或数年后显现出来，诊断主要依靠实验室检查，确诊后应积极予以左甲状腺素替代治疗并定期随访。ABSTRACTHypothyroidismisoneofthemostcommonthyroiddiseasesandoftenimplicitlyonsets.Thetypicalsymptomsappearinafewmonthsorevenyearslater.Diagnosismainlydependsonthelaboratoryexamination.Levothyroxinereplacementtherapyshouldbeactivelygivenafterdiagnosisandtheregularfollow-upisrequired.KEYWORDShypothyroidism；diagnosis；treatment；levothyroxine甲状腺功能减退症(甲减)是常见的甲状腺疾病之一，是由各种原因导致的甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足而引起的全身性低代谢综合征，依据病变发生部位可分为原发性、中枢性和甲状腺激素抵抗综合征(resistancetothyroidhormones,RTH),其中原发性甲减占90%以上。原发性甲减依据发病原因可分为自身免疫性、手术后或131I治疗后、药物性和特发性甲减，依据甲状腺功能减退程度可分为临床和亚临床甲减。流行病学不同地域的甲减患病率有所差异。国外报告的临床甲减患病率为0.8%〜1.0%，发病率为3.5/1000。在美国，临床甲减患病率为0.3%，亚临床甲减患病率为4.3%[1]。我国学者报告的临床甲减患病率为1.0%，发病率为2.9/1000。甲减的成人患病率较高，女性患病率较男性高，老年人以及某些种族和区域的患病率也较高。发病原因成人原发性甲减的主要发病原因包括：①自身免疫功能损伤可导致自身免疫性甲状腺炎，包括桥本、萎缩性和产后甲状腺炎等。②因甲状腺手术、1311治疗等而引起的甲状腺损伤。③碘缺乏或过量。生活环境中碘缺乏是世界范围内常见的甲减发病原因，而碘过量也可引起潜在甲状腺疾病患者发生甲减，且可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。④某些类别的药物如咪唑类、硫脲类和锂类药物等亦可引起甲减。中枢性甲减的主要发病原因有垂体瘤或颅咽管瘤等鞍区肿瘤、席汉综合征、垂体炎、头颅或颅底放疗和中、重度颅脑外伤等。临床表现成年型甲减临床症状早期患者的症状一般较隐匿，病情轻的可没有特异症状，而以基础代谢率降低和交感神经兴奋性下降为主要表现，典型患者则有畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或月经过多、不孕等表现。体格检查可有表情呆滞、反应迟钝，声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和（或）眼睑浮肿、唇厚舌大且常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、浮肿、手和脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏、干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢等体征，累及心脏的甲减患者还可出现心包积液和心力衰竭的症状。甲状腺可见肿大或不肿大。呆小病发病越早、病情越严重，患者有不活泼、不主动吸奶，体格、智力发育迟缓，表情呆钝，发音低哑，颜面苍白、眶周浮肿、眼距增宽、鼻梁扁塌、唇厚流涎、舌大外伸，毛发稀疏，四肢粗短、腹部膨隆，行走晚、呈鸭步，出牙、换牙和骨龄延迟等体征。地方性呆小病可分为神经型（脑发育障碍、智力低下伴聋哑）、黏液性水肿型（以代谢障碍为主）和混合型（兼有前两型表现）3型。青少年甲减大多由桥本甲状腺炎引起，临床表现介于呆小病和成年型甲减之间，发育滞后不像呆小病那么严重，出现典型黏液性水肿型呆小病表现的也很少，生长和性发育受影响较大。常用检查项目血清促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）水平血清TSH水平是诊断甲减的最有用的检测指标，对甲减诊断有极其重要的意义。对原发性甲减，TSH水平升高是最敏感和最早期的诊断指标，但对中枢性甲减，根据患者病情轻重，TSH水平可正常、偏低或明显下降。TSH水平检测现在一般选用第三代以上的检测方法，其正常值参考范围为0.3〜5.0mIU/L（曾有很多学者和专家建议正常值参考范围上限应降低到2.5mIU/L，但未达成共识）。需关注TSH水平正常值参考范围的调整及变化，各实验室应当制定自己的TSH水平正常值参考范围。美国把正常值参考范围上限定为4.5mIU/L[l]。而关海霞等⑵则通过大样本的前瞻性研究发现，1.0〜1.9mIU/L是TSH水平的相对安全范围。血清甲状腺素水平不管何种类型甲减，血清甲状腺素(thyroxine,T4)和游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)水平降低都是临床甲减诊断的必备条件。血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和游离三碘甲状腺原氨酸(freetriiodothyronine，FT3)主要来源于外周组织T4的转化，它们的水平在甲减早期可正常、晚期则降低，一般不作为甲减诊断的必备条件。亚临床甲减患者仅TSH水平升高，而T4和FT4水平正常。血清甲状腺自身抗体检测血清甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody，TgAb)检测是确定原发性甲减发病原因的重要指标和诊断自身免疫性甲状腺炎的主要指标。一般认为，在诊断自身免疫性甲状腺疾病时，TPOAb的意义较为肯定，这可能与其对甲状腺细胞有毒性作用、会参与对甲状腺组织的破坏过程并致甲状腺功能降低有关。TgAb的意义与TPOAb相同，它们的抗体滴度水平具有一致性。其他检查指标包括轻至中度贫血、血胆固醇水平升高、心肌酶谱水平升高，部分患者的泌乳素水平升高、蝶鞍增大和有心包积液等。诊断和筛查诊断病史详细询问病史有助于甲减的诊断，如甲状腺手术史、甲状腺功能亢进症1311治疗史、Graves病、桥本甲状腺炎及家族史等。症状和体征有临床表现，但缺乏特异性。实验室检查和诊断TSH水平升高、FT4水平降低，诊断为原发性临床甲减；仅TSH水平升高、而FT4水平正常，考虑为亚临床甲减。筛查目前，临床上对甲减筛查的意见不一致，对普通人群是否进行TSH水平筛查还没有达成共识，但仍建议在高危人群中筛查甲减，这些人群包括无症状的年龄＞60岁人群［3］、有甲状腺手术或131I治疗史者、有甲状腺疾病既往史者、有自身免疫性疾病及家族史者、有颈部放疗史者以及有精神疾病、正使用胺碘酮或锂盐等药物治疗的患者。鉴别诊断甲减病因层面的鉴别TSH水平升高、FT4水平降低，诊断为原发性临床甲减。病因诊断需进一步结合甲状腺自身抗体检测结果：若TPOAb阳性，考虑为自身免疫性甲状腺炎；若TPOAb阴性，则需考虑其他少见病因，如一过性、抗甲状腺功能亢进症药物治疗后、131I或甲状腺手术治疗后甲减等，但应注意在约10%的慢性自身免疫性甲状腺炎患者中检测不出TPOAb。若FT4水平降低、而TSH水平正常或降低，考虑为继发性甲减。可进一步作MRI等检查，以明确病变部位（垂体还是下丘脑）。另外，因原发性甲减时促甲状腺激素释放激素分泌增加可以导致高泌乳素血症、溢乳和蝶鞍增大等，酷似垂体泌乳素瘤表现，此时也需进一步作垂体MRI等检查以予鉴别。甲状腺功能层面的鉴别低T3综合征（甲状腺功能正常的病态综合征）低T3综合征由非甲状腺疾病原因引起。严重的全身性疾病、创伤和心理疾病等都可导致甲状腺激素水平改变，这反映了机体内分泌系统对疾病的反应，主要表现为T3和FT3水平降低、血清逆三碘甲状腺原氨酸（reversetriiodothyronine，rT3）水平升高，但T4、FT4和TSH水平正常。此病的严重程度一般与T3水平的降低程度平行，病情危重时也可出现T4水平降低。此病的表现会随原发病的缓解而恢复正常。恶性贫血恶性贫血患者也有类似于甲减患者的精神异常、面色苍白和肢端麻木等表现，可作甲状腺功能检查以予鉴别。水肿慢性肾病综合征和肾功能不全患者的临床表现貌似黏液性水肿，可出现厌食症、反应迟钝、眼睑水肿、面色发黄和贫血等，这提示可能罹患了甲减。若还有T3和T4水平下降、尿蛋白阳性和血胆固醇水平升高，则需进一步检测TSH水平和肾功能等以予鉴别。老年性疾病（如老年痴呆症）老年性疾病有精神和体力活动或行动迟缓、皮肤干燥、脱发等类似于甲减的表现，且老年人在寒冷环境下常出现低体温，故需进一步作甲状腺功能等检查以予鉴别。唐氏综合征呆小病的特殊面容与先天性愚呆(伸舌样愚呆称唐氏综合征)表现相似，应予鉴别，必要时可进行相关实验室检查。治疗和随访治疗原发性甲减治疗以祛除疾病症状和体征并使TSH、T4和FT4水平恢复正常为目标。《中国甲状腺疾病诊治指南》推荐，对一般人群甲减患者，TSH水平应控制在0.5〜2.0mIU/L间；对老年和心血管疾病人群甲减患者，TSH水平应控制在0.5〜3.0mIU/L间。但对甲状腺乳头状癌术后甲减患者，其TSH水平的控制目标值因人而异。中枢性甲减治疗不以TSH水平为指标，而是以T4和FT4水平恢复正常为指标。左甲状腺素(levothyroxine，LT4)是甲减替代治疗的主要用药，除少部分一过性甲减患者外，一般需终身用药。LT4替代治疗的剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异，对成人一般为1.6〜1.8pg/(kg・d)；对儿童需提高剂量，用2.0pg/(kg・d)；对老年人需降低剂量，用1.0pg/(kg・d)；对孕妇需增加30%〜50%的剂量；对甲状腺癌术后患者需加大剂量至2.2pg/(kg・d)。LT4应于早餐前30〜60min或餐后4h服用，一般从25〜50pg/d开始用药，每1〜2周增加剂量25pg/d，直到达到治疗目标。但对缺血性心脏病患者的起始剂量宜小、调整剂量的速度宜慢，以防止诱发和加重心脏病。对中枢性甲减患者，治疗前应先评估其垂体和肾上腺皮质功能，功能减退者须先给予糖皮质激素替代治疗。随访治疗初期，每4〜6周检测1次患者的甲状腺激素指标，并据此调整用药剂量；治疗达标后，再每6〜12个月复测1次甲状腺激素指标。特殊问题亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism，SCH)SCH被定义为FT4水平在正常参考值范围内、但TSH水平稍高于正常参考值上限。据文献报告，美国的SCH患病率为3%〜8%，随年龄增加而升高，女性多见，但60岁以后的男、女性患病率接近，此时甲减和SCH的合计患病率约为10%[1,3]。我国SCH患病率为0.91%〜6.05%,—般无临床症状和体征。SCH的诊断主要依赖实验室检查，在诊断时需首先排除引起TSH水平升高的如下原因：①TSH水平检测方法的干扰；②低T3综合征的恢复期；③部分中枢性甲减引起的TSH水平轻度升高；④部分肾功能不全的终末期肾病伴有的TSH水平轻度升高；⑤糖皮质激素缺乏导致的TSH水平轻度升高；⑥长期暴露于寒冷环境中的生理适应。SCH是轻度甲减，可有轻微的症状和负面影响，主要危害是：①SCH与脂代谢紊乱及其导致的动脉粥样硬化有关，会提高心血管疾病发病危险［4-6］。②进展为临床甲减。国外调查显示，TPOAb阴性和阳性的SCH患者进展为临床甲减的比例分别为2.6%和4.3%［7］。③孕期SCH对后代智力有不良影响。孕期SCH是指TSH水平高于孕期特异正常参考值上限，而FT4水平在孕期正常参考值范围内。是否对SCH治疗，临床上一直存在着争议。2004年美国甲状腺协会(AmericaThyroidAssociation，ATA)和美国临床内分泌协会(AmericaAssociationofClinicalEndocrinology，AACE)达成共识，将SCH分为两种情况：第一种是患者的TSH水平＞10mIU/L,主张给予LT4治疗，治疗方法及目标与临床甲减相同，同时定期检测TSH水平；第二种是患者的TSH水平为4〜10mIU/L，不主张给予LT4治疗，但需定期监测TSH水平变化。对TSH水平为4〜10mIU/L且伴TPOAb阳性的SCH患者，需更密切地监测TSH水平的变化。至于对SCH的筛查，ATA提出，对年龄＞35岁的男、女性应每5年检测1次TSH水平；AACE提出，应对老年人、特别是老年女性进行筛查；美国妇产科学会则提出，应对具有自身免疫性疾病和家族性甲状腺疾病的＞19岁女性进行筛查。新生儿甲减新生儿甲减的发生率为1/4000，目前常规对3〜5d内的新生儿进行足跟血TSH水平(试纸法)筛查是很可靠的筛查方法，对TSH水平在20〜25mIU/L间的可疑病例则需在此后进一步检测TSH和T4水平，诊断标准是1〜4周时的TSH水平＞7mIU/L、T4水平＜84mmol/L。新生儿甲减的常见病因包括甲状腺发育不良、T4合成异常、下丘脑-垂体性TSH缺乏和一过性甲减，治疗原则是早期诊断、足量治疗，一般在出产后4〜6周内启动LT4治疗，起始剂量为10〜15”g(kg・d),治疗目标主要是使T4水平尽快达到正常范围且维持在正常范围的上1/3区间。中枢性甲减中枢性甲减的患病率为0.005%，是由于垂体TSH或下丘脑促甲状腺激素释放激素合成和分泌不足导致的T4合成减少性疾病，典型表现是TSH和T4水平降低，但部分患者的TSH水平正常或仅轻度升高。中枢性甲减的先天性病因是垂体或下丘脑发育不全，儿科患者主要见于颅咽管瘤人群，成人患者则多见于接受手术或放疗治疗后的垂体大腺瘤人群，其他病因包括头部外伤、席汉综合征和淋巴细胞性垂体炎等。中枢性甲减患者一般同时有性腺和肾上腺皮质功能降低问题，治疗主要使用LT4，目标是使T4和FT4水平达到正常范围，TSH水平不用作为监测指标。黏液性水肿昏迷黏液性水肿昏迷是一种罕见的危及生命的重症，多见于老年人群，是长期重度甲减的最终结局，通常由并发疾病诱发，临床表现为嗜睡、精神异常和木僵、甚至昏迷以及皮肤苍白、低体温、心动过缓、呼吸衰竭和心力衰竭等，预后差，死亡率达20%，治疗以积极补充T4、祛除诱因、补充糖皮质激素以及保温和对症支持治疗（给予吸氧、保持呼吸道通畅、抗感染、抗休克、抗昏迷等）为主。有研究显示，对黏液性水肿昏迷患者，初始给予大剂量T4治疗可降低20%的病死率，故近年来临床上已采用先经静脉补充T4300〜500yg/d、继以经静脉注射LT450〜100yg/d直至可口服后换用片剂的治疗方案⑻。Dutta等［9］的研究还显示，经静脉与口服给予LT4治疗黏液性水肿昏迷患者的预后没有显著差异。RTHRTH的主要病因是3号染色体编码甲状腺受体?链的基因发生点突变，导致T3与受体结合障碍，甲状腺激素的生物活性降低，其患病率为1/50000，分为全身性、垂体选择性和外周组织选择性RTH3种亚型。全身性RTH的临床表现包括甲状腺肿、生长缓慢、发育迟缓、注意力不集中、好动和静息时心动过速，缺乏甲减的典型表现，75%的患者有家族史，实验室检查可见T3、T4和FT4水平升高，但TSH水平升高或正常；垂体选择性RTH的临床表现包括轻度甲状腺功能亢进症症状，主要是垂体的T3受体选择性缺陷、导致垂体不适当分泌TSH所引起，实验室检查可见T3和T4水平升高、但TSH水平升高或正常；外周组织选择性RTH有甲减的表现，实验室检查结果取决于垂体和外周组织对T4不敏感的程度和代偿程度。一过性甲减一过性甲减常见于亚急性和产后甲状腺炎患者人群，在短期的甲状腺毒症后出现，程度通常较轻且多数可恢复正常，仅部分患者需短期使用LT4替代治疗。接受甲状腺次全切除术治疗的部分患者会在术后4〜8周出现甲减，但数周或数月后可恢复。非甲减患者使用外源性T4治疗可致内源性垂体-甲状腺功能受到抑制，而停用后有时就会发生一过性甲减，直到TSH及随后的T4分泌恢复正常。参考文献HollowellJG，StaehlingNW，FlandersWD，etal.SerumTSH，T4，andthyroidantibodiesintheUnitedStatespopulation(1988to1994)：NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII)[J].JClinEndocrinolMetab，2002， 87(2)：489-499.关海霞，陈彦彦，单忠艳， 等.正常甲状腺功能人群血清促甲状腺激素变化的5年随访研究[J].中华内科杂志，2009， 48(4)： 308-311.KarmisholtJ，AndersenS，LaurbergP.Variationinthyroidfunctiontestsinpatientswithstableuntreatedsubclinicalhypothyroidism[J].Thyroid，2008，18（3）：303-308.Cappo