中国慢性乙型肝炎指南解读课件

中国慢性乙型肝炎指南解读此ppt下载后可自行编辑缩略词表ADV 阿德福韦LAM 拉米夫定ETV 恩替卡韦LdT 替比夫定TDF 富马酸替诺福韦二吡呋酯IFN 干扰素AASLD 美国肝病研究学会APASL 亚太肝病研究协会EASL 欧洲肝病研究学会

NICE

英国国家卫生与临床优化研究所4慢乙肝防治指南不断更新42001200520072004200620082003APASLAASLD美国消化协会治疗规范APASL美国消化协会治疗规范美国消化协会治疗规范AASLDEASLAPASLAASLD2000APASL2009EASLAASLD2010中国指南中国指南420112014201220132015APASLEASL17NICE中国指南11.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).推荐意见的证据等级和推荐等级5级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐采用了与2012APASL、2012EASL慢性乙型肝炎指南一致的推荐意见分级标准.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).流行病学2015版2010版评价据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3．5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。更新由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。新增2014年CDC报告显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。新增中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).预防乙型肝炎疫苗预防预防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接种对象意外暴露后预防血清学检测主动和被动免疫对患者和携带者的管理诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告切断传播途径血液、母婴、性中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).预防2015版推荐意见1对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见2对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见3新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).自然史在围产期感染5岁以后感染慢性HBV感染免疫耐受期免疫清除期低（非）复制期再活动期慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝细胞肝癌婴幼儿期感染90%25-30%5-10%2-10%/年3-5%/年死亡肝硬化代偿期肝硬化失代偿期3-6%/年14-35%/5年(存活率)0.5-2.0%/年自发性HBeAg血清学转换HBsAg清除2-15%/年0.5-1.0%/年中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).实验室检查HBV血清学检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM抗-HBcAg定量、HBsAg定量HBVDNA、基因型和变异检测生物化学检查血清ALT和AST血清胆红素血清白蛋白和球蛋白凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)γ-谷氨酰转肽酶（GGT）血清碱性磷酸酶（ALP）总胆汁酸（TBA）胆碱酯酶甲胎蛋白(AFP)维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白，PIVKA-Ⅱ（脱γ羧基凝血酶原，DCP）新增了部分实验室检查指标辅助检查中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).

肝纤维化无侵袭性诊断天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,APRI）肝硬化的评估。FIB-4

指数慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。瞬时弹性成像（TE）影像学诊断腹部超声电子计算机断层成像核磁共振病理学诊断推荐采用Metavir评分系统辅助检查中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).临床诊断慢性HBV感染分类：慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎非活动性HBsAg携带者（InactiveHBsAgcarrier）隐匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB,CHB）中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).改善生活质量延缓或减少HCC延缓或减少肝衰竭及失代偿肝硬化减轻肝细胞炎症及肝纤维化抑制HBV复制延长生存时间初始目标终极目标治疗目标PL0313*停止治疗后持续病毒学应答、HBsAg转阴并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。临床治愈*中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).治疗终点PL04理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。14中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).抗病毒治疗的适应症2015版2010版评价HBV

DNA水平HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105

拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104

拷贝/ml）HBeAg阳性者，HBVDNA≥105拷贝/ml（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104拷贝/ml（相当于2000IU/mL）ALT水平一般要求ALT持续升高≥2×ULN;如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULNALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN更新ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。取消一般适应症中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).抗病毒治疗的适应症2015版2010版评价（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。新增（2）ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。更新（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。更新（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。更新对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).普通IFN-α和PegIFN-α

适合的治疗人群：相对年轻的患者(包括青少年患者)；希望近年内生育的患者；期望短期完成治疗的患者；初次接受抗病毒治疗的患者。20152010评价预测指标治疗前HBeAg阳性：HBVDNA<2x108IU/ml;

高ALT水平；基因型为A或B型；基线低HBsAg水平；肝组织炎症坏死G2以上。HBeAg阴性:患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。治疗前ALT水平较高；HBVDNA<2

108

拷贝／ml肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；无HCV、HDV或HIV合并感染；HBV基因A型；女性；

病程短；

非母婴传播；

对治疗的依从性好；更新预测指标治疗时24周时的HBsAg和HBVDNA定量、治疗时HBsAg下降情况治疗过程中HBsAg水平或HBeAg水平12或24周时的血清HBVDNA更新推荐人群相对年轻希望近年内生育的需求期望短期完成治疗初次接受抗病毒治疗更新抗病毒疗效的预测因素中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).不良反应与禁忌证不良反应流感样症候群

一过性外周血细胞减少精神异常自身免疫性疾病其他少见的不良反应绝对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史

未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。相对禁忌证甲状腺疾病既往抑郁症史，未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和（或）血小板计数<50×109/L。普通IFN-α和PegIFN-α

中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗2

MarcellinP,AhnSH,MaX,etal.CombinationofTenofovirDisoproxilFumarateandPeginterferonalfa-2aIncreasesLossofHepatitisBSurfaceAntigeninPatientswithChronicHepatitisB.Gastroenterology.2015Oct7.pii:S0016-5085(15)01429-8.doi:0.1053/j.gastro.2015.09.043.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).19同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率。149研究显示：TDF+PEG联合较PEG单药治疗CHB72周时HBsAg转阴率明显增高1。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV，并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率。使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势，但可能带来更多不良反应和更大的经济负担，因此需从药物经济学角度进一步评估。普通IFN-α和PegIFN-α

20HBeAg阳性HBeAg阴性%Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN-2aLAMLDTETVADVTDFHBeAg血清学转换322916-18222112-1821------HBVDNA转阴14736-44606713-21761972-73889051-6393ALT复常413241-72776848-54685971-79747872-7776HBsAg转阴370-10.5203300000抗病毒药物短期治疗（48-52周）疗效汇总非头对头研究抗病毒药物疗效汇总中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).21HBeAg阳性HBeAg阴性%Peg-IFN*LAM（5年）LDT（2年）ETV（5年）ADV（5年）TDF（8年）Peg-IFN*LAMLDT（2年）ETVADV（5年）TDF（8年）HBeAg血清学转换352230/2931------HBVDNA转阴19/56945598NA82NA6799ALT复常/58708077/31NA78NA69/HBsAg转阴11/1.35（2年）/138NA0.5NA51.1抗病毒药物长期治疗（2-8年）疗效汇总*停药后3年非头对头研究抗病毒药物疗效汇总中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).抗病毒药物疗效汇总ETV

治疗5年的肝脏组织学研究显示，96%（55/57）显示组织学逆转，88%（50/57）获得肝纤维化改善，40%（4/10）肝硬化逆转1。组织学Knodell坏死性炎症评分2患者数Knodell评分Ishak评分患者数Ishak纤维化评分2n=57组织学改善：Knodell评分下降≥2分且shak评分未加重；纤维化逆转：Ishak平均下降≥1分；肝硬化逆转：基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%；在治疗前被诊断为肝硬化（Ishak评分>4分）的患者中，经5年治疗后74%患者的Ishak评分下降至少1分（肝硬化逆转）1。Ishak评分患者比例n=384Knodell评分患者比例Knodell坏死性炎症评分3Ishak纤维化评分31中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).2.ChangTT,LiawYF,WuSS,etal.Long-termentecavirtherapyresultsinthereversaloffibrosis/cirrhosisandcontinuedhistologicalimprovementinpatientswithchronichepatitisB.Hepatology2010;52:886-93.3.MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet2013;381:468-75.核苷(酸)类似物治疗初治CHB患者耐药率23

第6年

第7年

第8年0

0

0LiawYF,GaneE,LeungN,etal.2-YearGLOBEtrialresults:telbivudineIssuperiortolamivudineinpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2009;136:486-95.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).*ETV治疗LAM-r患者5年耐药率为51%。非头对头研究*抗病毒药物疗效汇总核苷（酸）类似物不良反应、预防及处理未提及肾功能不全替诺福韦酯阿德福韦酯替比夫定拉米夫定恩替卡韦主要不良反应低磷性骨病肾功能不全肾功能不全低磷性骨病范可尼综合征肌炎乳酸酸中毒周围神经病变乳酸酸中毒乳酸酸中毒少见、罕见不良反应的预防和处理NAs总体安全性和耐受性良好。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中监测血肌酐、CK或乳酸脱氢酶以及临床表现。一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物。中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).TDF肾脏安全性TDF治疗CHB初治患者长期肾脏不良事件风险低，耐受性良好102/103研究Lampertico研究GEMINIS研究预存肾脏风险因素（高龄，基线肾功能不全等）的CHB患者应用TDF耐受性良好，但需密切监测血肌酐、肌酐清除率、血磷、尿蛋白等肾功能指标，按照说明书调整TDF剂量。基线肾功能不全患者青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究亚组中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).抗病毒治疗推荐意见

药物选择：初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。服用LAM或LdT的患者：治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。服用ADV的患者：治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推荐疗程：核苷（酸）类药物：总疗程至少4年在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。IFN-α和PegIFN-α：推荐疗程为1年若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止治疗。HBeAg阳性患者26中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).药物选择：初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。服用LAM或LdT的患者：治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。服用ADV的患者：治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推荐疗程：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。IFN-α和PegIFN-α：推荐疗程1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log，建议停用IFN-α，改用NAs治疗。（B1）。27抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性患者中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).NAs治疗中预测疗效和优化治疗28应用NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF（非头对头比较）。优化治疗与TDF/ETV单药治疗比较中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).NAs耐药的预防和处理严格评估患者是否需要抗病毒治疗。NAs的选择：开始治疗时优先推荐ETV和TDF（ⅠA）。治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用IFN类联合治疗的应答率较低（ⅡA）。29中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).NAs耐药挽救治疗推荐30耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药

换用TDF

，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM换用ETV，或TDF

治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药

换用TDF，或ETV+ADVETV耐药

换用TDF，或加用ADV发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V）ETV联合TDF，或ETV+ADV中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).更新后的中国指南与EASL指南推荐基本一致HVL:高病毒载量;LAM-R:LAM耐药PL15*联合用药的长期安全性未知;**目前临床上未见；在实验室进行了基因分型和表型后以确定是否存在交叉耐药LAM耐药换成TDF(或加用ADV)LdT耐药换成或加用TDF*(或加用ADV)ETV耐药换成或加用TDF*(或加用ADV)ADV耐药换成ETV或TDF(LAM初治)换成ETV(LAM初治+HVL)换成TDF并加用一种核苷类似物(LAM-R)TDF耐药**换成ETV(LAM初治)加用ETV(LAM-R)*EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012;57(1):167-85.312012EASL指南耐药推荐TDF挽救治疗NAs耐药研究汇总32耐药种类相关研究LAM耐药

121研究1ADV耐药，之前未使用LAM106研究2经LAM和ADV治疗失败

Lim

YS,

etal.3ETV耐药

Lim

YS,

etal.4发生多药耐药突变PerttersonSJ,etal.5KimHJ,etal.6FungS,KwanP,FabriM,etal.RandomizedComparisonofTenofovir

Disoproxil

Fumarate

vs

EmtricitabineandTenofovir

Disoproxil

FumarateinPatientswithLamivudine-resistantChronicHepatitisB.Gastroenterology.2014;146(4):980-988BergT,MarcellinP,ZoulimF,etal.Tenofoviriseffectivealoneorwithemtricitabineinadefovir-treatedpatientswithchronic-hepatitisBvirusinfection.Gastroenterology.2010;139(4):1207-17LimYS,PertersonS,GeorgeJ,etal.TenofovirRescueTherapyAchievesLong-TermSuppressionofHBVReplicationinPatientswithMulti-DrugResistantHBV:4YearFollow-UpoftheTDF109Cohort.

Hepatology,2012,368A,AASLDAbs..LimYS,ByunKS,YooBC,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitisBwithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308353.PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternationalmulticentercohortstudy.JHepatol.2012Mar;56(3):520-6.KimHJ,ChoJY,GwakGYetal.Tenofovirrescuetherapyaftermultiplenucleos(t)ide