地中海贫血的预防及控制

地中海贫血的预防及其控制提纲地中海贫血症简介地中海贫血的类型及其临床症状地中海贫血的筛查诊断及基因诊断产前诊断及遗传咨询地中海贫血的预防一、地中海贫血的简介地中海贫血（thalassemia,地贫）：是珠蛋白基因突变而导致一条或多条珠蛋白肽链的合成障碍或结构异常，形成异常的血红蛋白结构，从而引起红细胞损伤和慢性溶血的贫血性疾病。危害：重型地贫患儿常常因反复溶血性贫血和输血治疗而造成过高的铁离子负荷，逐渐导致多脏器损害，于6岁～10岁治疗无效死亡；中间型地贫患者也会因持续的慢性溶血性贫血而出现生长发育落后、体能低于正常人，长期处于患病和亚健康状态。4重型

地贫重型

地贫中间型地贫5204060801001200－－－－－－－－－－血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一地中海贫血在全球的流行区图示－－赤道两侧的湿润地带为高发区中国高发省份地贫携带情况2024/1/3地区α-地贫（%）β-地贫（%）广西17.556.43广东8.532.54海南（汉族）12.962.70海南（黎族）56.7211.2四川1.922.18贵州4.201.10台湾5.023.41云南3.457.268

地中海贫血,Thalassemia

-地中海贫血

-地中海贫血

-地中海贫血

HPFH(遗传性持续性胎儿血红蛋白症)

异常血红蛋白,Abnormalhemoglobin

HbS,镰状红细胞性贫血

HbCS,-地中海贫血

HbE,-地中海贫血二、地中海贫血的类型及其临床症状遗传方式：常染色体隐性遗传2024/1/3地中海贫血的三级预防一级预防：主要是针对地贫高发地区的新生儿、中小学生或育龄人群，广泛开展地贫基因携带情况筛查诊断。二级预防：主要是针对携带同型地贫基因的夫妇每次怀孕后，对其胎儿进行的地贫的产前诊断和所采取的相应干预措施。三级预防：地贫的三级预防主要是针对早期发现的或被诊断为中重度地贫的患儿。2024/1/3

地中海贫血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成障碍所致。地中海贫血地中海贫血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成障碍所致。1/3/2024云南省产前诊断中心遗传性持续性胎儿血红蛋白症（HPFH）——是红细胞内有高浓度的HbF持续存在至成年。地贫的常见类型血红蛋白分子结构1/3/2024云南省产前诊断中心

2

2;64,400Da表1人体不同发育时期的血红蛋白主要类型及其肽链组成2024/1/3发育阶段红蛋白主要类型肽链组成胚胎期HbGower1ζ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandζ2γ2胎儿期HbFα2γ2成人期HbA2α2δ2HbAα2β2α-珠蛋白基因从孕10周开始终生表达；β-珠蛋白基因要在出生后才开始表达2024/1/3

地中海贫血－－

链合成减少2024/1/3α-珠蛋白基因突变与基因型分类导致α-地贫的遗传缺陷主要有基因的大片段缺失突变和点突变，前者引起的地贫称为缺失型α-地贫，后者引起的地贫称为非缺失型α-地贫。正常二倍体细胞含4个α-珠蛋白基因拷贝(α1α2/α1α2)配子（单倍体生殖细胞）的基因型：1、α+地贫（α-地贫2），缺失一个α-基因（-α/）；2、α0地贫（α-地贫1），在同一个染色体上的两个α-基因都缺失（--/）；3、非缺失型α-地贫，α-基因发生点突变或少数几个碱基的缺失（记为αTα或ααT）。2024/1/3我国常见的α-地贫基因突变缺失型地贫有7种：其中4种α0地贫：--SEA、--THAI、--FL和--HW；3种α+地贫-α3.7、-α4.2和-α3.7，中国南方最常见的3种是：东南亚缺失型--SEA、右侧缺失-α3.7、左侧缺失-α4.2。非缺失型突变有6种：αConstantSpringα（αCSα）、αQuongSzeα（αQSα）、αWestmeadα（αWSα）、αCD30α、αCD31α、αCD59α。α地贫遗传缺陷及其突变基因组合可产生多种不同的基因型，导致轻重不等的临床表型。2024/1/3α-地贫的临床表现重型α-地贫（HbBart’s胎儿水肿综合征）：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡，胎儿皮肤苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盘。--/--血红蛋白H病（中间型α-地贫）：会有轻度到中度贫血，可有肝脾肿大和黄疸，地中海贫血面容，部分病例需要定期输血治疗。--/

--SEA,--SEA/

--SEA,--SEA/

αα携带者：通常只有1个基因突变，无临床症状，血液学表型（血液常规＋血红蛋白电泳）大多数阳性，少数阴性。αTα/αα,α3.7α/αα,-SEAα/αα,等2024/1/3β-珠蛋白基因突变与基因型β地贫也分为缺失型突变与非缺失型突变两大类。绝大多数β地贫是由于点突变（或少数几个碱基的缺失和插入）所致，在中国人群中发现了34种。中国人群中6种突变占β地贫基因突变总数的93.3%，分别是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。β地贫的基因型分类：β0地贫：无β珠蛋白产生；β+地贫：有低于正常水平的β珠蛋白产生。2024/1/3我国常见的β-地贫基因突变中国人群中6种突变占β地贫基因突变总数的93.3%，分别是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。我院在云南人群中发现的β地贫基因突变：CD26（G→A）、CD17（A→T）、CD41-42（-TCCT）、IVS-2-654（C→T）、-28（A→G）、CD71-72（+A）、CD27-28（+C）、IVS1-1nt1（G→T）、HbNewYork（341T→A）、HbD-LosAngeles（364G→C）等16种突变。2024/1/3β-地贫的临床表现β0/βN、β+/βN：携带者或轻型地贫，可无临床症状或症状较轻。β0/β0、β0/β+、β+/β+：重型β地贫。患儿血红蛋白β链的生成部分或完全受到抑制，自出生后3~6个月起出现黄疸，贫血，肝脾肿大等临床症状，2岁以后逐渐表现出颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变（地贫面容），发育滞后，需要靠输血治疗维持，多半在童年期夭折。β0/βN、β0/β+、β+/β+：中间型β地贫。可能是β基因的单独突变导致，也可能修饰基因作用，或者由于合并异常血红蛋白（如HbE）所致。2024/1/3三、地贫筛查诊断及其基因诊断实验室的血液学表型分析是筛查的一线指标，基于DNA分析的基因分析是确诊指标（一）筛查策略及筛查时间选择（二）血液学表型分析的基本技术（三）基因诊断技术2024/1/32014年国家地贫防控的技术路线2024/1/3夫妇双方或者一方的血常规：MCV<80fL或者MCH<27pgα-地贫:α珠蛋白基因检查血清铁蛋白测定，肝脾B超检查，临床诊断双方血红蛋白电泳（地贫筛查实验室）：合并或仅Hb异常β-地贫:β及α珠蛋白基因检查HbA2≤2.5%,血清铁蛋白浓度正常HbA2≥3.5%,或HbF≥5.0%基因检测和产前诊断实验室HPFH(遗传性胎儿血红蛋白持续症),随访观察HGB≥110g/L,MCH>27pg,单纯HbF≥2.0%遗传咨询，夫妇二人均携带基因突变时产前基因诊断，跟踪治疗婚前检查夫妇、孕期检查夫妇（县级医疗保健机构）（一）筛查策略及筛查时间选择1筛查策略大人群筛查：育龄人群及育龄前人群目标筛查：孕前及孕早期夫妇等2筛查时间选择青少年人群接受筛查情况较好（≥80%）婚前筛查（希腊、意大利等国）预筛查诱导筛查（撒丁岛等）效果明显2024/1/3（二）血液学表型分析的基本技术1、全血细胞分析（FBC)：即血常规，RBC、HGB、MCV、MCH、HCT（红细胞比容）、MCHC和RDW(红细胞分布宽度）2、血红蛋白组分分析：通过凝胶电泳、毛细管电泳、液相色谱（HPLC)等分析血红蛋白成分： HbA、HbA2、HbF、HbH等的相对含量及异常血红蛋白2024/1/3血常规：MCV、MCH：是筛查地贫携带者特异性最好的血常规指标;地贫表现：小细胞低色素，MCV≤80fl，MCH≤27pg排外其他原因贫血，缺铁性贫血：SI、SFHGB:反应受检者是否贫血及贫血程度：轻、中，重，极重度贫血：100/105-90g/l，90-60g/l，60-40g/l，<40g/l2024/1/3血红蛋白电泳：正常参考值：2.5%﹤HbA2﹥3.5%,HbF﹤2%，无异常血红蛋白若HbA2≦2.5%，和或者出现HbCS（Constantspring)、HbH、HbBart’s则疑为α地中贫血若HbA2≧3.5%，和或HbF﹥2%或出现HbE则疑为β地中海贫血或α复合β地贫若出现异常血红蛋白（除上所述）则为异常血红蛋白病2024/1/3注意：假阳性或漏诊静止型地贫携带者可能被血液学筛查大量漏诊！血液学筛查可产生大量假阳性！影响HbA2含量的其他因素有：缺铁、铅中毒、骨髓增生性疾病、铁幼粒细胞性贫血会导致HbA2含量减低疟疾、甲亢、HbS病能使HbA2含量增高2024/1/3（三）基因诊断技术Southern杂交：鼻祖方法，无法在临床用限制性片段长度多态性（RFLP）连锁分析单链构象多态性分析（SSCP）：不知所云等位基因特异性寡核苷酸分析法（ASO）跨越断裂点聚合酶链式反应（Gap-PCR）反向斑点杂交（PCR-RDB）流式荧光微珠杂交检测法（Bobs）：一石多鸟DNA测序：一网打尽2024/1/3四、产前诊断及遗传咨询（一）地贫的遗传咨询及其处理意见（二）地贫的产前诊断（三）针对孕妇产前诊断结果的解释及处理2024/1/3（一）地贫的遗传咨询及其处理意见当夫妻未怀孕之前，地贫筛查结果成阳性，发生以下情况则需要遗传咨询：1、双方HbA2均低于正常值，可能均为α-地贫或缺铁性贫血。2、双方HbA2均为正常值但同时均出现异常血红蛋白区带，包括HbBart’s、HbH、HbConstantSpring（HbCS）等，可能均为α-地贫。3、一方HbA2低于正常值，另一方HbA2为正常值但同时出现异常Hb区带，可能为均α-地贫。4、双方HbA2均为正常值，但HbF高于正常值，双方均可能为β-地贫2024/1/35、一方HbA2低于正常值，另一方HbA2高于正常值，可能一方为α-地贫，另一方可能为β-地贫或复合α-地贫可能。6、一方HbA2高于正常值，另一方HbA2正常但同时出现HbBart’s、HbH或HbCS等异常血红蛋白区带，一方可能为β-地贫或复合α-地贫可能，另一方为α-地贫。7、双方HbA2均高于正常值，双方可能为β-地贫或复合α-地贫可能。8、一方HbA2高于正常值，另一方HbA2为正常值但HbF高于正常值，一方可能为β-地贫或复