杨乐突发事件的调查与处理ForCDRTraining

突发事件的调查与处理国家药品不良反应监测中心杨乐2007年7月19日国家中心典型案例介绍2006年齐二药事件需要思考的问题如何及时发现类似事件？发生地省中心应该开展哪些工作？企业所在地省中心应该开展哪些工作？国家中心应该进行哪些工作？紧急信息如何加快沟通？省级中心需要怎样的技术支持？药品不良反应报告和监测管理办法《药品不良反应报告和监测管理办法》第十七条明确要求：药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。对不同单位报告的要求

医疗卫生机构

（1）事件描述发生时间地点涉及药品名称药品不良反应/事件主要表现诊治过程转归情况在该地区是否为计划内免疫药品（2）典型病例详细填写《药品不良反应/事件报告表》

（3）报告人及联系电话对不同单位报告的要求

药品生产企业事件发生、发展、处理等相关情况药品说明书（进口药品须提供国外说明书）质量检验报告是否在监测期内（进口药是否为首次获准进口五年内）注册、再注册时间药品生产批件执行标准国内外药品安全性研究情况、国内外药品不良反应发生情况包括文献报道典型病例详细填写《药品不良反应/事件报告表》报告人及联系电话突发事件的类型及定义类型：《药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案》药品突发群体不良事件麻醉、精神药品群体性滥用事件假劣药品、非法或不合格医疗器械引起的群体不良事件

其他药品群发事件使用同一厂家同一批号药品后发生的群发事件突发事件的类型及定义定义：依据：《药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案》定义药品突发性群体不良反应（事件）：指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品和医疗器械不良反应（事件）。释义监测范围：普查普治、群防群治、预防接种用药品普查普治：如地方病的普查普治；群防群治：如“非典”期间，群体使用清热解毒类汤剂、中成药、抗病毒药、调节免疫功能药、生化制剂等；预防接种：免疫规划项目实施、应急接种等。分类按照药品突发性群体不良事件的不同情况和严重程度，将其分为两个等级：一级事件：出现药品群体不良反应的人数超过50人，且有特别严重不良事件（威胁生命，并有可能造成永久性伤残和对器官功能产生永久损伤）发生，或伴有滥用行为；出现3例以上死亡病例；国家食品药品监督管理局认定的其他特别严重药品突发性群体不良事件。二级事件：药品群体不良反应发生率高于已知发生率2倍以上；发生人数超过30人，且有严重不良事件（威胁生命，并有可能造成永久性伤残和对器官功能产生永久损伤）发生，或伴有滥用行为；出现死亡病例；省级以上食品药品监督管理部门认定的其他严重药品突发性群体不良事件。《药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案》(1)药品和医疗器械生产、经营企业，医疗卫生机构发现药品突发性群体不良事件时，应及时向所在地的省级食品药品监督管理部门、卫生行政部门以及药品不良反应监测中心报告，不得瞒报、迟报，或者授意他人瞒报、迟报。(2)省级药品不良反应监测中心在省级食品药品监督管理部门的领导下承办本行政区域内药品突发性群体不良事件报告资料的收集、核实、评价、反馈、上报及其他有关工作。(3)国家药品不良反应监测中心承担全国药品突发性群体不良事件监测技术工作及全国药品突发性群体不良事件报告资料的收集、评价、反馈和上报工作。报告程序

药品生产企业、药品经营企业医疗卫生机构省ADR中心国家ADR中心立即报告立即报告国家食品药品监督管理局&卫生部立即报告省食品药品监督管理局省卫生管理部门立即报告立即报告RegulationfortheAdministrationofAdverseDrugReactionReportandmonitoring一级响应24小时内需要完成的工作：立即报告（生产、经营企业、医疗卫生机构、省中心）生产、经营企业发出通知对市场上销售的该批次产品暂停销售，并在24小时内汇总该药品在全国的生产和销售情况上报省级食品药品监督管理部门及省中心医疗卫生机构立刻停止使用该药品，统一封存省中心立即指定专人查收或组织药品生产、经营企业或医疗卫生机构在24小时内填写《药品群体不良反应/事件报告表》，同时按要求向国家中心报送有关资料二级响应24小时内需要完成的工作：立即报告（生产、经营企业、医疗卫生机构、省中心）生产、经营企业发出通知对发生地所在省级辖区内销售的该批次产品暂停销售，并在24小时内汇总该药品在省级辖区内的生产和销售情况上报省级食品药品监督管理部门及省中心医疗卫生机构立刻停止使用该药品，统一封存省中心立即指定专人查收或组织药品生产、经营企业或医疗卫生机构在24小时内填写《药品群体不良反应/事件报告表》，同时按要求向国家中心报送有关资料；组织人员对本省内ADR数据库资料进行统计汇总，并于2小时内上报省局；同时，密切跟踪事件发展，将病例报告、既往数据资料、文献资料等其它相关检索资料汇总于24小时内上报省局，配合省局召集专家委员会会议。医疗卫生机构：①事件描述发生时间、地点、涉及药品名称、药品不良反应／事件主要表现、诊治过程、转归情况、在该地区是否为计划免疫药品；②典型病例详细填写《药品不良反应/事件报告表》；③报告人及联系电话。药品生产、经营企业：①事情发生、发展、处理等相关情况；②药品说明书（进口药品需提供国外说明书）；③质量检验报告；④是否在监测期内；⑤注册、再注册时间；⑥药品生产批件；⑦执行标准；⑧国内外药品安全性研究情况、国内外药品不良反应发生情况，包括文献报道；⑨典型病例填写《药品不良反应/事件报告表》；⑩报告人及联系电话。省级ADR监测中心省级ADR监测中心收到报告后初步确定事件性质是否属于ADR，同时即刻审核报告资料是否完整，不完整的与报告单位及时联系进行补充。参与群体ADR的调查、分析、确认工作。如为预防免疫药品，须注明是否为计划内免疫。必要时组织专家对病例或事件进行分析，会议结果、相关措施及详细资料及时上报国家ADR监测中心。按要求组织填写《药品群体不良反应/事件报告表》，典型病例要求填写《药品不良反应/事件报告表》，提出关联性评价意见。按《办法》时限要求向国家ADR监测中心报告事件。密切关注事件后续发展，根据事件的具体情况决定追踪观察的时限。药品突发性群体不良事件（生物制品）的调查与处理报告调查处理报告时限立即指定专人查收或组织药品生产、经营企业或医疗卫生机构24小时内填写《药品群体不良反应/事件报告表》，同时有关机构按要求向国家药品不良反应监测中心报送有关资料如下：医疗卫生机构：①事件描述发生时间、地点、涉及药品名称、药品不良反应／事件主要表现、诊治过程、转归情况、在该地区是否为计划免疫药品；②典型病例详细填写《药品不良反应/事件报告表》；③报告人及联系电话。药品生产、经营企业：①事情发生、发展、处理等相关情况；②药品说明书（进口药品需提供国外说明书）；③质量检验报告；④是否在监测期内；⑤注册、再注册时间；⑥药品生产批件；⑦执行标准；⑧国内外药品安全性研究情况、国内外药品不良反应发生情况，包括文献报道；⑨典型病例填写《药品不良反应/事件报告表》；⑩报告人及联系电话。省级ADR监测中心省级ADR监测中心收到报告后初步确定事件性质是否属于ADR，同时即刻审核报告资料是否完整，不完整的与报告单位及时联系进行补充。参与群体ADR的调查、分析、确认工作。如为预防免疫药品，须注明是否为计划内免疫。必要时组织专家对病例或事件进行分析，会议结果、相关措施及详细资料及时上报国家ADR监测中心。按要求组织填写《药品群体不良反应/事件报告表》，典型病例要求填写《药品不良反应/事件报告表》，提出关联性评价意见。按《办法》时限要求向国家ADR监测中心报告事件。密切关注事件后续发展，根据事件的具体情况决定追踪观察的时限。调查人员组成调查程序与时限调查要点人员组成县、市、省级卫生行政部门和食品药品监督管理部门联合组成相应级别的疑似异常反应调查组。调查组由临床、疾病预防控制（流行病、免疫规划）、药品监督管理、药品不良反应监测、实验室检验等方面的专业人员组成。调查要点调查的目的是明确药品使用的合法性、合格性、合理性等药品突发性群体不良事件的调查应遵循标准的流行病学调查原理，去获得患者病历资料或其它临床记录；根据病历资料和其他临床记录资料详细核对病人和反应情况；补充报告表中任何遗漏的细节以及其他分析事件的必须资料等。调查要点现场调查和收集的具体资料包括：（1）病人（2）不良事件（3）可疑药品（4）其他人（5）评价医疗服务调查要点（1）病人既往病史，包括既往类似反应或其他变态反应史、过敏史类似反应的家族史预防接种史（2）不良事件病史、临床描述、任何与事件有关的实验室结果和事件的临床诊断是否为严重事件及例数：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长治疗及转归情况（3）可疑药品确定药品通用名、商品名、生产企业、批号、规格、有效期等现场获取药品包装盒及说明书生物制品（含疫苗）运输条件、目前储存条件、疫苗安瓿监测状况和冰箱温度记录生物制品（含疫苗）送达基层接种单位前的储存情况，是否有冷链运送和疫苗监控记录根据事件类型进行封存、暂控（4）其他人使用可疑药品的其他人是否发病未使用可疑药品的其他人是否发病是否存在其他共同的致病因素（5）评价医疗服务药品（包括开启的安瓿）储存、分发和处理稀释液储存和分发药品稀释（过程和保存时间）注射器和针头的使用和消毒是否符合说明书的用法用量？冰箱：是否放其他物品（如在生物制品安瓿旁边存放可引起混淆的类似容器）、哪些疫苗/稀释液与其他药品放在一起；有无瓶子标签脱落接种操作(稀释、吸取药品、注射技术、针头和注射器安全、已开启安瓿处理)开启的安瓿是否受到污染事件分析只要有足够的信息，就应尽早建立病因假设。在调查过程中假设是可以改变的一旦有了假设，调查重点就应放到验证假设上。同时，根据假设可采取适度措施。通过回答以下问题有助于建立病因假设:用药与不良事件的出现有无合理时间关系是否符合该药已知的不良反应类型发生率如何（常见/罕见/无报道）这种反应可用药品的特性解释吗停药或减量后，反应是否消失或减轻再次使用可疑药品后是否出现同样的反应患者在同时或以前使用过其他药物治疗吗患者过去有类似症状吗患者有任何伴随或既往疾病吗已知类似反应与其他疾病同时发生吗有何其他起作用的因素吗以疫苗群体不良事件为例，病因假设流程

是

群体性反应

所有病例是否来自同一机构

事故

疫苗质量问题或预防接种实施差错

以疫苗群体不良事件为例，病因假设流程

是

是

否

否

群体性反应

所有病例是否来自同一机构

所有病例是否接种同批疫苗

未种疫苗者是否发病

事故

疫苗质量问题或预防接种实施差错

偶合症

以疫苗群体不良事件为例，病因假设流程

是

是

否

否

否

群体性反应

所有病例是否来自同一机构

所有病例是否接种同批疫苗

是否为已知一般反应或异常反应

反应率是否在允许范围

一般反应或异常反应

事故

疫苗质量问题或预防接种实施差错

以疫苗群体不良事件为例，病因假设流程

是

否

否

否

否

群体性反应

所有病例是否来自同一机构

所有病例是否接种同批疫苗

是否为已知一般反应或异常反应

未种疫苗者是否发病

事故、偶合症或不明原因

偶合症

以疫苗群体不良事件为例，病因假设流程撰写调查报告调查报告的内容包括：基本情况：用药原因、用药时间、用药人数、发生地点、发生时间、发生人数、发生过程、不良事件表现、治疗及转归等使用的药品、稀释液及一次性注射器和/或输液器等情况：使用药品的通用名称、生产单位批准文号、生产批号、规格、生产日期、有效期等；接种用稀释液的名称、生产单位、批准文号、生产批号、规格、生产日期、有效期等；一次性无菌注射器和/或输液器的生产单位、规格、注册证号、生产日期、有效期等药品使用说明书情况：包括用法用量是否正确、不良反应中是否有相关记载、禁忌症、注意事项等当地有关部门采取的措施：包括当地政府、药监部门、卫生行政部门等采取的有关措施。其中药监部门采取的有关措施中应明确药品是否进行封存送检。初步分析：群体用药的合法性、药品是否为合格产品、用法用量是否合理、发生原因分析等意见及建议：根据调查情况提出切实可行、及时有效的药品监管方面的意见和建议。例如，暂停药品使用（全国范围、局部范围；所有批号、涉及批号）、药品检验、药品生产企业检查等。《药品群体不良反应/事件报告表》填写注意事项一起事件填写一份报告表疫苗分为一类疫苗和二类疫苗两类即为计划内疫苗和计划外疫苗。《药品群体不良反应/事件报告表》填写注意事项第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。计划内疫苗(一类疫苗)：例如卡介苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破三联疫苗、麻疹疫苗、乙脑疫苗、流脑疫苗。这7种疫苗可分别预防9种疾病(包括结核病、乙型病毒性肝炎、脊髓灰质炎(小儿麻痹)、百日咳、白喉、破伤风、麻疹、流行性乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎)。计划外疫苗(二类疫苗)：例如HIB疫苗(b型流感嗜血杆菌多糖疫苗)、水痘疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、甲肝疫苗、轮状病毒疫苗、出血热疫苗、狂犬病疫苗、气管炎疫苗、兰菌净典型病例《药品不良反应/事件报告表》填写注意事项典型病例选择：病情严重病例、住院病例、死亡病例、资料详细病例、不良事件表现有代表性的病例、第一例病例、有合并症病例、有后遗症病例等备注中注明XXXX年度XX省XX药品群体不良事件的典型病例其他填写具体要求同《药品不良反应/事件报告表》，参见《药品不良反应报告和监测工作手册》事件处理根据事件发生的不同原因采取相应的处理措施：对不良反应的处理取决于反应的原因及其确定与否。在所有情况下，调查应有清晰的文件证明。对典型案例进行宣传，以便使别人也能从中吸取教训，也可作为今后培训调查员时的有用教材。实施程序差错必须予以纠正，形成核对机制以确保差错不再发生。某种疫苗出了问题，可撤回该批疫苗或更换疫苗供应商。对于偶合症，主要任务是交流以避免工作错误。下表概括了这些应答工作。必须尽快做出暂停使用或撤回某种或某批疫苗的决定，首先作周密考虑。对免疫接种规划、代用疫苗以及据此作出决定的证据的可靠性方面所造成的影响需要仔细观察。特别需要考虑的是，因注意某种或某批疫苗可能出现的问题而做出偏向性报告的可能性。在做出决定之前，先向疫苗生产商咨询。表：调查结束后采取的行动疫苗反应如果某种或某批疫苗的反应率高于预期反应率，那么，可向生产商获取信息并征求WHO意见以考虑：·撤回该批疫苗，·更改生产规程和质量控制标准，·从另一生产商获取疫苗。实施程序差错纠正差错的原因。这可能指下列一种或几种行动：·供应疫苗后勤工作的变更，·卫生机构操作程序的变更，·对卫生工作者的培训，·加强监督无论采取何种行动，重要的是以后要进行检查以核实实施程序差错已被纠正偶合症主要任务是交流以确保人们相信这种联系纯属巧合。当人们普遍认为反应是由免疫接种所致时，这种交流可能很困难。有时，利用进一步的专家调查来使人相信/证明反应确实属于巧合可能会有用。由于错误的责备而导致的偶合症对免疫接种规划损害的可能性极大。原因不明根据反应的性质、程度及继续发生与否，可能需要专家作进一步调查。但是，必须承认有些病例与免疫接种的关系并不清楚。后续工作跟踪、报告产品质量送检的结果跟踪事态发展，有无新增病例跟踪风险控制的情况关注药品生产企业、经营企业的行为安徽省泗县甲肝疫苗接种事件分析案例提示涉及的重点工作：发现药品突发性群体不良事件要立即报告对疫苗的质量进行检查检查药品生产、流通、销售、使用的各环节问题对出现的ADR进行分析与卫生部门一起调查，及时报告最新调查内容、结果群发事件的调查与处理使用同一厂家相对集中批号产品后发生的群发事件各级监测用户的报告内容医疗卫生机构药品生产、经营企业省内ADR监测站省级ADR监测中心医疗卫生机构报告内容：事件描述发生时间、地点、涉及药品名称、生产厂家、生产批号、详细的用药过程、药品不良反应／事件主要表现、诊治过程、转归情况；典型病例详细填写《药品不良反应/事件报告表》；报告人及联系电话。药品生产、经营企业报告内容：涉及药品名称、生产批号、销售范围、销售量事情发生、发展、处理等相关情况；近期有无类似情况发生药品说明书（进口药品需提供国外说明书）；质量检验报告；是否在监测期内；注册、再注册时间；药品生产批件；执行标准；国内外药品安全性研究情况、国内外药品不良反应发生情况，包括文献报道；典型病例填写《药品不良反应/事件报告表》；报告人及联系电话。省内ADR监测站报告内容（1）收集统计报告信息内容，同时即刻审核报告资料是否完整，不完整的与报告单位及时联系进行补充。（2）参与群发事件的调查、分析、确认工作。（4）按要求组织统计汇总群发病例信息，典型病例要求填写《药品不良反应/事件报告表》，提出关联性评价意见。（5）按《办法》时限要求向省中心、国家中心报告事件。（6）密切关注事件后续发展，根据事件的具体情况决定追踪观察的时限。省级ADR监测中心报告内容（1）收到报告后初步确定事件性质是否属于ADR，同时即刻审核报告资料是否完整，不完整的与报告单位及时联系进行补充。（2）参与群发事件的调查、分析、确认工作。（3）按要求组织统计汇总群发事件病例信息，典型病例要求填写《药品不良反应/事件报告表》，提出关联性评价意见。（4）按《办法》时限要求向国家ADR监测中心报告事件。（5）必要时组织专家对病例或事件进行分析