药物不良反应学习

药物不良反响

学习课件1编辑ppt内容提要.药物不良反响概念.药物不良反响分类.影响药物不良反响产生的因素.药物不良反响发生机制.有害的药物相互作用.药物不良反响的监测、报告2编辑ppt前言.药物，指用于预防、诊断、治疗人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。.药物的两面性。药物既能治疗疾病，造福于人类，也能产生各种危害即不良反响。.药物不良反响现状；WHO统计开展中国家住院病人的不良反响死亡者占0.24%-2.9%，因药物不良反响而住院的病人可达0.3%-5%。

3编辑ppt.我国不合理用药者约占到患者总数的11%至26%。在我国每年住院的5000多人次中与药物不良反响有关的可达250多万人次，每年死于药物不良反响的近20万人。药物不良反响并未引起人们足够重视。.来自国家ADR中心的数据2005年上半年收到ADR报告3.6万份，其中严重比例占4.6%。2007年、2021年收到ADR报告已超过50万份。到2021年已达60万份4编辑ppt一、药物不良反响概念5编辑ppt.教材定义：但凡用药后产生的跟用药目的无关的，给病人带来不适和痛苦的反响统称为不良反响。主要包括副作用、毒性反响、变态反响、继发反响、特异质反响、及“三致〞(致癌、致畸、致突变)。.WHO定义：药物不良反响是指在正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反响。不包括错误用药、超剂量用药、病人不遵医嘱。.?药品管理法?定义：合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反响。6编辑ppt.后两者均强调了用药剂量及用药方法的正常性排除了有意的或意外过量用药及用药不当引起的反响。.药品不良事件(ADE)药物治疗过程中出现的不良临床事件。它不一定与该药有因果关系。不良反响是指因果关系确定反响。.ADR的特性特异性：因药而异，因人而异滞后性：上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种病情、时间等)可塑性：国家、社会有关单位，包括舆论界和新闻媒体有组织、有方案的进行监管和宣传教育，可使ADR减少到最低限度。7编辑ppt药品不良反响的定义

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反响。简称ADR〔Adversdrugreactions)扑尔敏嗜睡、困倦、乏力8编辑ppt阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反响长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反响继发反响特异质反响药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症9编辑ppt新的;药品说明书上没有的严重的：1.引起死亡；2.致癌、致畸、致出生缺陷；3.对生命有危险并能够导致人体不能承受的或显著的伤残；4.对器官的功能产生永久损伤；5.导致住院时间延长，可能有生命危险，需要中断使用该药物，对不良反响需要特殊处理。一般的：轻微的10编辑pptA药品不良事件〔AdverseDrugEvent，ADE〕

药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反响，本着可疑即报的原那么，对有重要意义的ADE也要进行监测。11编辑ppt

B群体不良反响/事件在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反响的事件。12编辑ppt

C信号〔signal〕一种来源于报告的药品和不良事件可能存在因果关系的信息，这种关系是未知的或者以前文献中未完全提及的。通常形成信号需要1个以上的报告，并要依赖于事件的严重程度和信息的质量。13编辑ppt

D药源性疾病〔DrugInducedDiseases，DID〕在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的临床病症。与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量、误用药物等用药过失所造成损害。14编辑pptF用药过失有相当一局部药品不良反响是由于用药不当或人为失误造成的，因此是可预防的。其中主要包括：①误诊；②处方药物不对，或者药物适当但剂量不对③病人有未发现的疾病、遗传因素或过敏症可造成对药物的不良反响；④自我药疗；⑤不遵守规定的药物疗程；⑥病人服用多种不同药物〔多重用药〕，可造成相互作用。

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二、药品不良反响主要临床表现与分类〔一〕药品不良反响主要临床表现副作用(sideeffect〕毒性作用〔toxiceffect〕后遗效应〔residualeffect〕变态反响〔allergicreaction〕继发反响特异质反响〔idiosyncraticreaction〕过度反响首剂效应停药综合征药物依赖性〔drugdependence〕致癌、致突变、致畸作用16编辑ppt1、副作用(sideeffect〕一种药物可能具有多种生理活性。这些生理活性可能同为治疗作用，也可能只有其中一种为治疗作用。此时的其他作用可视为副作用。如抗敏药物引起的嗜睡，降糖药引起的低血糖，降压药引起的血压过低等等。中药一样具有毒副作用。如七叶一枝花、了哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不仅有副作用，还具有较强的毒性。17编辑ppt2、毒性反响〔toxiceffect〕指药物引起的生理变化、机能、结构异常或病理改变，通常发生在超过规定使用剂量或长期使用的情况下。药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量比较接近的药物容易引起毒性反响。另外，肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒性反响。毒性反响可分为急性毒性和慢性毒性。前者一般由机体一次摄入药物剂量过大引起，后者那么由于机体长期用药或由于肝肾功能不全造成药物在体内蓄积。18编辑ppt急性毒性多在一次大剂量用药后发生，具有突发性，容易识别。慢性毒性多在用药较长的一段时间后发现，具有隐匿性，不易识别。据临床观察，由于个体差异，有些人有毒性反响出现时，其机体不一定到达中毒浓度，当机体使用了中毒剂量时可能并不出现毒性反响。19编辑ppt3、后遗效应〔residualeffect〕血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应，也称后效应或后遗作用。由于个体差异，发生在个别人身上的后遗效应有可能是严重的毒性反响，也可能是一些轻微的不适。如一次给予氨基苷类药所导的耳聋，一次给予安眠药引起的宿醉现象。20编辑ppt4、变态反响〔allergicreaction〕俗称过敏反响，是一种对机体能造成伤害的非正常的免疫反响，即变态反响。变态反响为最常见的ADR之一，能造成机体各个系统的伤害，通常以皮肤反响易见和多见，而其它系统和部位的反响具有隐匿性不易识别。如变态反响引起的肾小球肾炎、血尿、药源性红斑狼疮、内脏出血等。变态反响一般与药物剂量大小无明显关系，与药理作用无关，发生率高，难以预测。21编辑ppt5、继发反响继发反响并非药物的直接作用，而是药物作用所诱发的连锁反响。广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，伪膜性肠炎；抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下诱发的二重感染。22编辑ppt6、特异质反响〔idiosyncraticreaction〕又称特应性反响。指少数人用药后出现的与药理作用完全无关的特殊反响。这一局部人被称为特异体质者。虽然这类反响也可称为个体差异，但与一般个体差异不同的是，普通人群的个体差异主要表现在对药物的反响是量的差异，而特异体质者表现为对药物的反响存在质的差异。如具有酶缺陷者、遗传缺陷者、受体缺陷者、药物代谢多态型等。23编辑ppt7、过度作用使用推荐剂量时出现的过强的治疗效应称之为过度作用。过度作用一般发生在对药物具有过度敏感的个体。8、首剂效应药物首次参与体内处置，机体对药物的不耐受性。这种不耐受性可能表现为药物的过度作用，也可能与药理作用无关。首剂效应与过度作用类似但又有不同。首剂效应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。24编辑ppt9、撤药反响〔撤药综合症〕因长时间使用某药物、药物参与了集体的代谢调节，改使机体对药物的作用已经适应或形成依赖，一旦撤药或停药，机体会处于不适状态。此时，原有病症反跳。撤药反响不是药物的直接作用。对于使用参与机体调节、代谢、补给缺乏的药物，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物等，尤其要注意。25编辑ppt10、药物依赖性〔drugdependence〕药物依赖可分为精神依赖(心理依赖性)和身体依赖。药物与机体相互作用造成的一种精神状态和躯体状态。机体因反复用某种药产生的某种特定感受，如舒适感和满足感。为保持获得这种感受而追求连续用药的心理和行为。其主要表现是为获得某药物的强迫行为和一系列精神和生理反响。26编辑ppt同一个人即可产生精神依赖又可产生身体依赖，此为交叉依赖。也可只有精神依赖而无身体依赖。身体依赖性也称生理依赖性。停药后有戒断病症出现，身体出现一系列不适。具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和局部精神药物。27编辑ppt11、致癌因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药物的致癌作用。药物是化学物质中致癌性最强的一类。癌症的潜伏期少那么数月，多那么数年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。

28编辑ppt12、致畸、致突变因药物引起的胎儿畸形为药物的致畸作用。其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造成的基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚胎发育异常。致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实情况，故药物对人类致畸实验的平安性目前尚无法获得。29编辑ppt二、ADR分类30编辑ppt31药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用的关系常见(大于1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现如，感冒药-嗜睡罕见(<1%)非预期的较严重时间关系明确青霉素钠-过敏性休克背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清药品不良反响分型31编辑ppt〔二〕药品不良反响分类A型药品不良反响〔量效关系密切型〕

B型药品不良反响〔量效关系不密切型〕

C型药品不良反响药品相互作用引起的不良反响32编辑ppt〔二〕药品不良反响分类1、量效关系密切型〔A型反响〕ADR与剂量有直接关系，可根据病人的治疗需要和耐受程度，调整剂量防治是药物药理学作用相对增强的结果，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用可在动物毒理学研究中发现,临床可以预见和预防发生率高(>1%)，死亡率低可继续用药33编辑ppt〔二〕药品不良反响分类2、量效关系不密切型〔B型反响〕正常药理作用无关的异常反响:病人敏感性增高，对药物反响发生质的改变，与遗传药理学变异或获得性药物变态反响有关。难以在首次用药时预见，只有在病人接触药物后才能发现,立即停止并防止再用该药。如特异质反响、药物变态反响，药后效应型如致癌性，免疫抑制、抗生育、致畸性、对乳汁的影响等发生率<1％，但死亡率高。34编辑ppt〔二〕药品不良反响分类3、迟现型〔C型反响〕一般用药后很长一段时间后出现，潜伏期较长，药品和药品不良反响之间没有明确的时间关系，又称为迟现性不良反响。其特点是发生率高，用药史复杂，难以预测。有些与癌症、致畸有关，发生的机制大多不清，有待进一步研究。

35编辑ppt4药品相互作用引起的不良反响4.1药剂学的相互作用：两种或两种以上注射液混合，可产生沉淀，有时沉淀不明显，难免发生事故。例如：氢化可的松注射液用50%乙醇作溶剂，当与其他注射液混合时，由于乙醇稀释，可析出不易查觉的沉淀，导致ADR。

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4.2药动学的相互作用：1.影响吸收的相互作用：普鲁本辛可降低胃排空速度，灭吐灵可加速胃排空速度。当与扑热息痛或阿司匹林合用时，药物到达肠道时间因普鲁本辛而延缓，因灭吐灵而加速，影响药物的吸收。2.竞争血浆蛋白结合的相互作用：氟西汀与血浆蛋白结合力强，能取代已经与血浆蛋白结合的洋地黄毒苷，两药同服，能导致洋地黄毒苷游离，血浆浓度增高，超出平安范围，引起药源性疾病。

37编辑ppt4.3药效学的相互作用：1.改变受体或组织敏感性：利尿药可使心脏对强心苷敏感性增强，合用时易出现心律失常。2.影响受体以外部位：麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺等可加强催眠药的作用。利尿药、麻醉药、中枢神经抑制药和心得安等能加强降压药的疗效。

38编辑ppt5．赋形剂、溶剂、稳定剂、染色剂、杂质、分解产物、污染物、异物因素药物赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂：胶囊中的色素常可引起固定性药疹。用二甘醇为溶剂的液体制剂，曾数次酿成严重事故，如1927年美国的磺胺酏事件、1996年海地的对乙酰氨基酚口服液事件。39编辑ppt药物副产物、分解产物的因素：20世纪60年代丹麦发生非那西汀中毒死亡事件，是由于副产物对氯乙酰苯胺所致；阿司匹林引起的哮喘是副产物乙酰水杨酰和乙酰水杨酸酐所致。阿司匹林的分解产物游离水杨酸，可引起腹痛。

40编辑ppt污染物及异物因素：血液制品引起艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎。牛源性药品引起疯牛病的问题：明胶、神经节苷酯。大输液中的颗粒物可引起肺部肉牙肿。41编辑ppt三、影响药物ADR产物产生的因素

42编辑ppt.药物方面因素.机体方面因素.其他因素(用药途径、联合用药、用药时间)43编辑ppt四、药物不良反响发生机制

44编辑ppt.甲型不良反响发生机制：药代动力学因素:①药物的吸收②药物的分布③药物生物转化④药物的排泄机体因素：靶器官敏感性增强(介入疗法)45编辑ppt.乙型不良反响发生机制：药物因素：添加剂氧化、分解聚合产物。如青霉素的过敏反响主要为其分解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸等引起；四环素的降解产物差向四环素和脱水差向四环素的毒性分别是四环素的70倍和250倍，对肾小管的损害很大，它使人体排钾和硷，造成严重的低钾和酸中毒机体因素：遗传性代谢酶缺陷其他原因：如过敏反响、致癌、致畸等多可归于乙型不良反响。46编辑ppt.甲型不良反响：由于药物药理作用所引起的不良反响，与剂量有关，且多数可以预测，发生率高，但死亡率低.乙型不良反响：与正常药理作用无关，为一种异常反响，通常难以预测，常规毒理学筛选也不能发现，发生率低但死亡率高47编辑ppt

五、有害的药物相互作用

48编辑ppt.联合用药各有利弊

利：提高疗效、减轻副作用，同时治疗多种疾病，延缓机体耐受性或病原耐受性的产生弊：药物联用品种数与药物相互作用或不良反响的发生率呈正相关49编辑ppt.合用药物总数与不良反响发生率的关系

国外资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-102011-152816-205450编辑ppt国内资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-31.8-2.74-63.9-6.17-107.3-8.351编辑ppt六、药物不良反响的监测、报告52编辑ppt拜斯亭降低血脂1997年上市横纹肌溶解肾功能不全2001年撤市修改说明书由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、发生率低的不良反响只有在上市后的大面积推广使用中才能显现〔一〕弥补药品上市前研究的缺乏，为上市后再评价提供效劳开展ADR监测的重要意义53编辑ppt

工作背景美国FDA提出风险警示头孢曲松钠新生儿死亡含钙溶液/药物合用肺、肾中出现钙-头孢曲松钠沉淀物生产企业联合发布消息修改药品说明书〔二〕促进临床合理用药开展ADR监测的重要意义54编辑ppt

国家中心对此提出关注提出安全建议对该品种通报分析、评价清热、解毒、利湿控制感染两次蒸馏鱼腥草注射液三白草科植物蕺菜鲜品过敏性休克暂停该品种〔三〕为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持开展ADR监测的重要意义55编辑ppt具有药理作用非索非那定不能透过血脑屏障，成为最受欢迎的抗过敏药物特非那丁死亡报告新型抗组胺药心脏毒性撤市特非那定代谢产物〔四〕促进新药的研制开发开展ADR监测的重要意义56编辑ppt收集ADR报告

分析

评价

研究

发布信息

采取措施

避免重复发生

齐二药事件我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义〔五〕及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定开展ADR监测的重要意义57编辑ppt我国法律法规中相关要求?中华人民共和国药品管理法??药品不良反响报告和监测管理方法??医疗机构药事管理暂行规定?58编辑ppt?中华人民共和国药品管理法?

〔84年公布，2001年20次修订，2001年12月1日执行主席令第四十五号〕第七十一条国家实行药品不良反响报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反响。发现可能与用药有关的严重不良反响，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体方法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。59编辑ppt?药品不良反响报告和监测管理方法?第三条国家实行药品不良反响报告制度。药品生产企业，药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反响。60编辑ppt.1988年国家开始建立药品ADR监测试点1998年正式参加世界卫生组织国际药品监测合作方案2001年开始，国家药品不良反响监测中心开始不定期发布?药品不良反响信息通报?2004年3月15日，发布?药品不良反响报告和监测管理方法?2021年7月1日，国家重新修订施行?药品不良反响报告和监测管理方法?61编辑ppt.药品不良反响报告和监测存在的问题

1.认识问题①我们对药品不良反响报告监测的意义认识不高②临床担忧上报不良反响会给自己带来负面影响，怕病人来找麻烦。另一方面医生把ADR混淆于医疗过失和事故，当做是用药错误，害怕卷入医疗纠纷，顾虑重重，怕惹火上身，因此不愿报告

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③认识不到位，医院内绝大多数人员对ADR缺乏正确的认识，对其危害性了解不够，没有引起足够重视。认为ADR是用药过程中出现的正常现象，不用大惊小怪。没有投入人力、物力来开展这项工作。还有的认为ADR是临床用药错误所致，怕影响科室和个人的名誉和经济效益，以致不愿积极主动上报本科室的ADR。63编辑ppt2.客观问题①报表严重程度登记标准选择不准确。严重的—过敏性休克；一般的—轻微的皮疹、喉干、面部麻木、瘙痒。什么是严重不良反响?方法?说的很清楚，引起死亡、致畸、致癌，或出生缺陷，对生命有危险，并能够永久的活显著的伤残，对身体功能产生永久损伤，需要住院64编辑ppt②不良反响过程描述以及处理情况描述不具体(1)最初一次记录(病症、体征、相关检查)。(2)病情的动态变化(病症、体征、相关检查)。(3)治疗措施、治疗效果以及ADR发生时间、持续时间、好转时间。③ADR关联性评价不准确65编辑ppt医疗机构如何开展药品不良反响监测工作：〔一〕

成立药品不良反响监测领导小组，建立药品不良反响监测网络；〔二〕

确定专职ADR报告员；〔三〕

做好教育和培训工作；〔四〕

药师下临床；(五)把ADR监测工作与指导临床合理用药结合起来;(六)加强药品不良反响信息工作。这六条是开展ADR监察工作的条件。66编辑ppt〔一〕建立药品不良反响监测网络

临床科ADR报告员院外ADR信息收集

药师护师医师患者及亲属学术会议各地ADR监测中心计算机联网查询报刊杂志医药公司上级ADR通报

医院药品不良反响监测领导小组医院ADR专家咨询室医院ADR监测室67编辑ppt〔二〕确定专职ADR报告员1、在医院只要有药品使用和与药品使用有关的科室，都应确定专职ADR报告员〔医、护、药、技〕；2、这些ADR报告员必须保持与患者有良好的沟通和联系，当然也要注意沟通的技巧和方法；3、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院病人和相对固定的门诊患者，二是对使用新药或国家指定需要监测的药品病人。做到有的放矢，利于ADR的发现和ADR报告的收集；4、应建立对ADR监测报告工作突出的科室和个人激励措施。抓好这项工作既可提高医疗质量，又表达了效劳态度的改善。68编辑ppt〔三〕做好ADR监测员的培训工作培训的对象应包括药学专业和所有医务人员；培训的目的是使接受培训者提高ADR监测意识，发挥监测的主动性，并掌握ADR的报告方法；培训内容包括国家关于ADR监测报告的法律法规、ADR概念的界定、ADR的分类、常用ADR监测的方法和程序、对严重ADR事件的分析等。

69编辑ppt〔四〕药师下临床药师下临床是做好ADR工作的关键，这在一些兴旺国家和国内一些医院已经形成了制度。其好处是：1、药师可以面对面地听取和收集医护人员及病人在用药中所出现的问题；2、能有效地防