胃癌辅助化疗新近展

胃癌辅助化疗新近展

1整理ppt流行病学资料胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一；发病率10~150/10万，位居所有恶性肿瘤的第2位；全球每年死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位。

2整理ppt流行病学资料归纳起来,我国的胃癌具有以下特点:(1)发病率高，30～70/10万，其中男女之比约3∶1；〔2〕转移率高，>50%；〔3〕死亡率高，>30/10万。

3整理ppt胃癌的治疗现状

手术仍是治疗胃癌的首选手段；早期诊断率低〔2/3确诊时已为晚期〕；根治手术率低<50%；5年生存率低(20%～30%)；胃癌术后复发率高(50~70%).4整理ppt分期胃癌根治术后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530*KattanMWetajJClinOncol20035整理ppt胃癌化疗相关概念辅助性化疗:又称为术后化疗,指标准性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。6整理ppt影响胃癌术后化疗的因素根治手术是否彻底、标准；辅助方案的选择；化疗的强度；开始化疗的时间；化疗疗程的长短；不良反响的防范；是否个体化治疗等。7整理ppt胃癌术后化疗概述辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。辅助化疗的时机：术后无并发症、恢复良好即可于术后2~4周开始。辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反响少。8整理ppt胃癌辅助化疗的必要性INT0116国际多中心试验入组对象包括IB~IV期(无远处转移)胃腺癌和胃食管交界处癌患者研究设计:

根治性手术单纯手术组556名病人术后联合放化疗5个疗程化疗+45Gy放疗中位随访时间5年9整理pptINT0116试验结果

中位生存期中位无病生存(月)局部复发率

总生存率

手术组27月1961﹪41﹪联合组36月3043﹪50﹪(P=0.005)

10整理pptINT0116试验结论：胃癌术后化疗明显减低局部复发率，增加中位生存期，提高总生存率。INT0116试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期〔无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的根底。＊

MacDonaldetalNEnglJMed,200111整理ppt胃癌辅助化疗的适应症早期胃癌伴有以下危险因素:＊年龄<40岁；＊多发癌灶；＊癌灶直径>5cm；＊病理类型恶性程度高；＊淋巴管、血管，神经受侵。ⅠB到Ⅳ期〔无远处转移)术后病人.12整理ppt胃癌化疗药分类抗代谢药：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟〔FT-207)替吉奥(S-1)卡培他滨(CAPE〕培美曲塞(Pemetrexed)烷化剂：卡氮芥〔BCNU〕顺铂〔DDP〕奥沙利铂L-OHP〕抗生素类：丝裂霉素〔MMC〕阿霉素〔ADM〕表阿霉素〔EPI〕植物类：足叶乙甙〔VP-16〕伊立替康〔CPT-11〕紫杉醇〔PTX〕多西紫杉醇〔TAX〕13整理ppt14整理ppt胃癌辅助化疗进展胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的开展史，大致可分为以下三代：第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。15整理ppt16整理ppt胃癌辅助化疗进展

第一代方案代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。

早期报道FAM方案有效率可达50％.后来的多中心研究发现该方案有效率<20％，MST仅仅5.5～9个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。第一代方案17整理pptCoombes*报告了国际癌症协作组(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究设计:研究包括了315例，对其中281例进行了分析。术后6周随机给以FAM方案化疗或观察,中位随访68个月。复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4患者，辅助化疗显示出一定的生存受益〔P=0.04〕.CoombesRCetalJClinOncol,1990胃癌辅助化疗进展第一代方案18整理ppt胃癌辅助化疗进展80年代后期设计出更加强烈的化疗方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的根底方案。第二代方案19整理ppt

2003年Allum＊报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)研究设计:第二代方案胃癌辅助化疗进展503例患者

单纯手术组253例

手术加化疗组，250例

术前3周期ECF化疗,术后再行3周期ECF化疗＊AllumWetalProcAmSocClinOncol,200320整理pptMAGIC研究结果(ECF方案)化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)

DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存优势性.21整理pptFFCD8801研究(PLF方案)2005年Bouche＊报告了法国一个多中心III期随机临床研究，研究PLF方案〔DDP+5-FU+LV〕在胃癌术后辅助化疗的价值。入组条件：患者为II~IV期(无远处转移)胃癌研究设计：手术组253例278例手术加化疗组253例术后行PLF方案4周期＊

BouheBetalAnnalsofOncology2005中位随访97.8个月22整理pptFFCD8801研究结果MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手术组４２.１４１.９３４.９２８.５手术加化疗组４４.８４６.６４４.６３６.４＊联合组在MST,DFS及生存率方面无统计学意义.23整理pptFFCD8801研究结果尽管化疗组在MST、DSF以及生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势.鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox分析后发现:

辅助化疗可使OS和DFS的风险分别下降26%和30%，HR

分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。

24整理ppt胃癌辅助化疗进展第二代方案的特点:缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限毒性很大，难以耐受。第二代方案25整理ppt胃癌辅助化疗进展第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如＊TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；＊FOLFIRI〔CPT-11+5-Fu+CF〕；＊FOLFOX方案〔L-OHP+CF+5-Fu〕；＊XP方案〔Xeloda+DDP〕＊SP方案〔S-1+DDP〕第三代方案26整理ppt第三代方案新药分类紫杉类:紫杉醇〔Paclitaxel，PTX〕和多西紫杉醇〔Docetaxel,TAX〕；第三代铂类:奥沙利铂(OxaliplatinL-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康〔CPT-11〕；新型口服氟嘧啶类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)

单药有效率为17%～30%，生存期有所延长。27整理ppt1.含紫杉类药物的方案近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以到达20%以上。主要组合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAXV325试验。28整理pptTAXV325试验

DCF方案该试验由美国MDAnderson癌症中心的JAAjani和比利时Leuven大学医院的EVanCutsem教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验.研究目的:比较泰索帝/PDD/5-Fu〔DCF〕与PDD/5Fu(PF)一线治疗进展期胃癌的价值.29整理pptV325II期研究V325II期研究主要比较DC和DCF方案的优劣DC方案DTX85mg/m2IVd1DDP75mg/m2,IVd13WDCF方案DTX75mg/m2IVd1DDP75mg/m2IVd15-Fu750mg/(m2·d〕CIVd1～53W30整理pptV325II期研究DC方案DCF方案入组7679可评价6361RR31.8%54.1%(P=0.012)

TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)

31整理pptV325II期研究不良反响DC方案 DCF方案中粒细胞减少发生率 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23%腹泻 20% 8%II期临床试验显示，DCF方案疗效优于DC，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会推荐DCF作为进一步的III期临床研究的优选方案

32整理pptV325III期研究2005年6月初，在第41届ASCO年会上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的根底上再报告了III期临床研究的最终分析结果。研究设计：445患者DCF组

221人

CF组224人CF方案:DDP100mg/m2

5-fu-1000mg/m2civd1-54w*

J.A.Ajani

2005ASCOAnnualMeetingProceeding

33整理pptV325III期研究结果CF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反响 4 3粒细胞减少发热 14% 30%中性粒细胞减少 57% 82%34整理pptV325III期研究结论:DCF方案与CF方案相比:

*更佳的RR和TTP，

*中位生存时间明显延长，

*尽管DCF方案的血液学毒性，但可以预期且易于处理.35整理pptV325III期研究V325研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心III期临床试验.2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。

36整理ppt含紫杉类药物的方案总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效:疗效明显提高毒性可以耐受或控制对延长进展期患者的生存期似有优势37整理ppt2.含奥沙利铂的方案奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类:

与PDD和CBP具有不完全交叉耐药性

L-OHP与5-FU具有协同作用对5-FU耐药的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。38整理pptFLO与FLP比较试验2006年ASCO年会上，Al-Batran*等报告了比较FLO(5-Fu+LV+L-OHP)与FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一线治疗进展期胃腺癌的III期临床研究。研究目的：FLO方案能否在进展期胃腺癌一线治疗中减少毒性，延长TTP。*S.Al-Batranetal

JofClinOncology,2006

39整理pptFLOFLP试验设计自2003年8月至2006年1月，总共220例患者随机分入两组，具体用药：FLO组(112〕：5-Fu2600mg/m2CIVLV200mg/m2L-OHP85mg/m2q2wFLP组(108)：5-Fu2000mg/m2CIVLV200mg/m2qwPDD50mg/m2q2w40整理pptFLOFLP试验结果 FLO组 FLP组客观有效率 34% 27%中位TTP〔月〕 5.7 3.8〔p=0.019〕中位TTF〔月〕 5.3 3.1〔p=0.028〕严重不良反响8.9% 18.6%41整理pptFLOFLP试验结论结论：FLO方案与含FLP方案相比:提高疗效减少毒性

FLO方案与靶向治疗药物联合提高疗效42整理ppt3.含喜树碱类药物的方案CPT-11是一种S期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶I，阻止拓扑异构酶I对断裂DNA链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。临床研究证实，CPT-11对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；近年来CPT-11开始用于治疗胃癌的临床研究。43整理pptV306研究II期研究2000年Pozzo等*报告了V306研究随机的II期研究结果。研究目的：比较CPT-11+PDD与CPT-11+CF/5-FU治疗进展期期胃癌的疗效。

研究设计：CPT-11+PDD组74人146名患者CPT-11+5-FU组72人

*

PozzoCetalProcAmSocClinOncol200044整理pptV306研究结果 CPT-11+LFCPT-11+DDP例数 74 72RR(%) 34 28mTTP(月) 6.5 4.5(P=0.0001)mOS(月) 10.7 6.9(P=0.003〕一年生存(%) 44 2545整理pptV306II期研究结论CPT-11+LF组不良反响小，有生存与平安的优势。CPT-11+CF/5-FU组产生较多的腹泻，CPT-11+PDD组中性粒细胞减少的发生率较高。46整理ppt

2005年ASCO年会上，Dank*报告CPT-11联合5-FU治疗晚胃癌的III期临床试验.研究设计：CPT-1180mg/m2，

CF500mg/m2，

5-FU2000mg/m2civ，qw×6w333例晚期胃癌CPT-11方案组170例PF方案组163例PDD100mg/m2d1，

5-FU1000mg/m2/dd1～5q4w*

DankMetalProcAmSocClin,2005CPT-11联合5-FUIII期临床试验47整理pptCPT-11方案III期试验结果 CPT-11+LFCPT-11+DDPRR(%) 32 26TTP(月)5.0 4.2〔P=0.018)TTF(月)4.0 3.4(P=0.002)OS 9.0 8.7(P＝0.53)48整理pptCPT-11方案III期研究结论研究结论：CPT-11联合LF组在疾病进展期方面比CPT-11+DDP组有优势，但在总生存期上并没有显出优势，有待进一步验证。49整理ppt4.含新型口服嘧啶类方案

新型口服氟嘧啶类主要有:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)等，单药一线治疗晚期胃癌的RR:24%联合用药方案,多是由Xeloda或S-1结合PDD组成,即XP方案和SP方案。50整理pptCE〔羧酸脂酶〕CyD〔胞苷脱氨酶〕TP〔胸苷磷酸化酶〕：瘤组织中高于正常组织3～10倍.CAPE5’-DFCR5’-DFUR5-FU

小肠肝及瘤瘤

CE

CyD

TP

希罗达的作用机理51整理ppt含Xeloda的联合方案2006年第42届ACSO会上,KangY报道了一项包括中国在内的多国、多中心随机Ⅲ期临床研究研究目的:比较了XP方案与FP方案一线治疗晚期胃癌的疗效及平安性。52整理ppt含Xeloda的联合方案自2003年3月至2005年1月，在13个国家的46个中心总共入组了316例晚期胃癌患者中位化疗5个周期，中位随访22.1个月；主要观察指标为无进展生存期〔PFS〕。53整理pptML17032:CAPEvsDDP

trialdesignFPCisplatin

80mg/m23-houri.v.infusion5-FUc.i.

800mg/m2/day;d1–5q3wXPCisplatin

80mg/m23-houri.v.infusionCapecitabine

1000mg/m2twicedaily;d1–14q3wKPS≥70%18–75yearsAdvancedand/or

metastaticgastriccancer(AGC)≥1measurablelesionNopriortreatmentforAGCR

A

N

D

OM

I

ZA

T

I

O

N54整理ppt

Xeloda三期试验研究结果

Xeloda+DDP5-FU+DDPRR(%) 4129(P=0.03)

PFS(月)5.6 5.0OS 10.5 9.355整理pptML17032:XPvsFP

progression-freesurvivalHR0.81EstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.04)ComparedtoHRupperlimit1.25,p=0.00080Months24681012141618202224261.00.80.60.40.20.0PerprotocolanalysisXP(n=139)FP(n=137)MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)56整理ppt

Xeloda三期研究结论XP方案的PFS不低于FP总缓解率明显优于FP，两方案的平安性相似；Xeloda可以减少住院时间和简化方案，应该成为进展期胃癌治疗的新选。57整理pptS-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，它包括替加氟〔FT-207〕和以下两类调节剂：吉美嘧啶〔CDHP〕及奥替拉西〔OXO〕。5-FUCDHP胃肠toxicityP-450（肝内）FT-207OXOFdUMP↑(活性产物)丙氨酸肝内DPD降解××含S-1的化疗方案58整理pptS-1(Ⅱ)单药一线治疗AGC(日本报告)AuthornCRPRRR%Sugimchi,1995Sakata,1998Takuchi,1999Tsujitani,2001Teruya,2001Imamura,2001Yoshida,2001Kobayashi,200281011291626211928010000001544608105911544547503824473936811624459整理pptS-1联合方案的Ⅲ期试验国家研究方案人数RR(%)OS(月)日本(2007ASCO)S-1S-1＋DDP15215331.154.011.2*13.2中国S-1＋DDP5-FU＋DDP747337.8*19.212.99.2*P<0.0560整理ppt英国的REAL-2临床试验试验简介：以ECF方案为参考方案评价新药奥沙利铂(O)、卡培他滨(X)在晚期食管癌胃癌一线治疗中的疗效而设计的2×2的III期随机、多中心临床研究。研究目的：试图说明Xeloda能否取代5-FU或PDD；同时，L-OHP能否取代PDD治疗食管癌、贲门癌和胃癌。

61整理pptREAL2phaseIIItrial:studydesignSumpterKetal.BrJCancer2005;92:1976–83.First-lineadvancedesophagogastriccancerRANDOMIZATION

Epirubicin

Cisplatin5-FU

Epirubicin

Oxaliplatin5-FUEpirubicinCisplatinXelodaEpirubicinOxaliplatin

XelodaPrimaryendpoint:overallsurvival2X2designwithECFasstandardarmn=100262整理pptREAL-2试验设计随机分组ECF组2631002EOF组245ECX组250EOX组244中位随访19.1个月主要观察终点指标是总生存期。

63整理pptREAL-2临床试验用药EPI(E)50mg/m2

，

PDD(C)60mg/m2

，

OXA(O)130mg/m2IV，q3w；

5-Fu(F)200mg/m2IV，qd，

Xeloda(X)625mg/m2po，Bid，64整理ppt1-yearS

(%)MedianOS(months)HR2x2comparisons5-FU:ECF+EOF39.49.61Capecitabine:ECX+EOX44.610.90.86Cisplatin:ECF+ECX40.110.11Oxaliplatin:EOX+EOF43.910.40.92REAL2:

survivaloutcomes65整理pptUpdatedresultsforfourregimens1yearOS(95%CI)MedianOSHR(95%CI)ECFn=26337.7%(31.8-43.6)9.9mths1EOFn=24540.4%(34.2-46.5)9.3mths0.95(0.79-1.15)ECXn=25040.8%(34.7-46.9)9.9mths0.92(0.76-1.11)EOXn=24446.8%(40.4-52.9)11.2mths0.80(0.65-0.97)‡D.CunninghamMdASCO200666整理pptREAL-2试验结论EOX方案的疗效最好，其次为ECX方案；Xeloda可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代5-Fu；L-OHP可以在治疗中取代PDD。希罗达、替吉奥是一个平安、有效的且能够与其他药物联合应用、对老年患者同样耐受性良好

的理想药物67整理ppt5.培美曲塞〔