2型糖尿病长期血糖干预研究

2型糖尿病长期血糖干预研究:

患者治疗护理的启示1本套幻灯模块为糖尿病领域继续医学教育(CME)活动有关的医生提供了一个幻灯片数据库来源本文中所使用的数据参考自公共领域的文献，代表了和个体患者护理领域相关的最新信息医生可以根据谈话的对象和个人偏好，从本模块中选择局部或全部幻灯SlidedecklastupdatedJuly20212在不同国家，根据当地监管部门的指南和准许，含罗格列酮产品的处方信息可能存在差异。处方含罗格列酮产品时，需遵循当地处方指南文迪雅不适用于糖尿病前期本材料适用于非美国观众3内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8742型糖尿病及其并发症的全球负担5糖尿病:全球负担日益沉重

1AdaptedfromIDF.E-Atlas.Availableat:(accessed13.07.09).2DiabetesAtlas,thirdedition©InternationalDiabetesFederation,2006.1国际糖尿病联盟(IDF):2

目前全球约有2.5亿人罹患糖尿病2025年预计将有3.8亿糖尿病患者6AdaptedfromDeFronzoRA.MedClinNAm2004;88:787–835.2型糖尿病是一种进展性疾病：早期干预是关键预防治疗

–1010+年诊断大血管并发症微血管并发症0

IFG/IGT2型糖尿病血糖b-细胞功能胰岛素抵抗IFG:空腹糖调节受损IGT:糖耐量异常72型糖尿病的特征为高血糖,胰岛素抵抗和

胰岛素分泌障碍高血糖糖尿病基因炎症因子游离脂肪酸脂肪因子其他因素胰岛素葡萄糖摄取葡萄糖生成脂肪酸脂解血糖AdaptedfromStumvollM,etal.Lancet2005;265:1333–1346.β-细胞功能紊乱胰岛素抵抗8微血管及大血管并发症的机制相互交叉且交互作用大血管并发症微血管并发症视网膜病肾病神经病

冠心病脑血管疾病外周动脉疾病内皮功能紊乱高血糖(微量)白蛋白尿高血压血脂异常动脉血栓状态1AdaptedfromKrentzetal.DiabObesMetab2007;9:781–791.9糖尿病患者中微血管和大血管并发症罹患率上升1AdaptedfromAACE.StateofDiabetesComplicationsinAmericaReport,2007.Availableat:://aace/newsroom/press/2007/images/DiabetesComplicationsReport_FINAL.pdf(accessed13.07.09).2BoothGL,etal.Lancet2006;368:29–36大血管并发症1微血管并发症1*微量白蛋白尿(白蛋白:肌酐比>30µg/mg)†含对“您是否被告知糖尿病已经影响到你的眼部/已经有视网膜病〞问题有阳性答复的患者。非糖尿病患者无此数据。‡足/趾截肢，足功能障碍，足部麻木

¶男性糖尿病患者急性心肌梗死风险是女性患者的1.22倍(95%CI,1.18-1.25)227.89.89.17.96.66.11.82.11.11.80102030肾病*22.910足

病‡18.9视网膜

损害†心肌梗死¶冠心病充血性心衰卒中患者(%)糖尿病

非糖尿病10内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8711血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?12血糖干预对2型糖尿病结局的影响：最新试验PROactive:ProspectivePioglitazoneClinicalTrialinMacrovascularEvents;ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes;UKPDS:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial;RECORD:RosiglitazoneEvaluatedforCardiacOutcomesandRegulationofGlycaemiainDiabetes;BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation2Diabetes;NAVIGATOR:NateglinideandValsartaninImpairedGlucoseToleranceOutcomesResearch;ORIGIN:OutcomeReductionwithanInitialGlargineIntervention.*患者按照2*2因子设计法被随机分配至2种治疗策略(1)即时冠脉血运重建术或药物疗法(2)胰岛素增敏疗法或胰岛素补给疗法以到达HbA1C<7.0%.BARI2D*7RECORD62021200720212021VADT5ADVANCE2ACCORD3血糖控制UKPDS4

试验后10年ORIGIN9

1DormandyJA,etal.Lancet2005;366:1279–1289.2ADVANCEManagementCommittee.Diabetologia2001;44:1118–1120.3ACCORDStudyGroup.AmJCardiol2007;99(Suppl.):21i–33i.4HolmanR,etal.NEnglJMed2021;359:1577–1589.5AbrairaC,etal.JDiabetesComplications2003;17:314–322.6HomePD,etal.Lancet2021;373:2125–2135.7TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2515.8CaliffRM,etal.AmHeartJ2021;156:623–632.9ORIGINTrialInvestigators.AmHeartJ2021;155:26–32.PROactive1NAVIGATOR8200613

AdaptedfromStrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.每1000患者年发生率20406080567891011心肌梗死微血管病变更新的平均HbA1c(%)00UKPDS:血糖水平上升与糖尿病并发症风险增加有关研究人群：白人，亚裔-印度裔和加勒比黑人患者(n=4585)校正年龄，性别和种族

误差=95%CI14*p<0.0001vs

基线;†p=0.035

‡远端下肢截肢或致死性外周血管病AdaptedfromStrattonIM,etal.

BMJ2000;321:405–412.UKPDS:超过10年的时间中,HbA1c每下降1%都与并发症相对风险度降低有关HbA1c下降1%相对风险度的下降率(%)–50–45–40–35–30–25–20–15–10–5021%*任意

糖尿病-相关终点21%*糖尿病-相关死亡14%*全因死亡率14%*心肌

梗死12%†卒中43%*外周血管

疾病‡37%*微血管疾病19%*白内障摘除术151AdaptedfromDCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.2DCCT/EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.3DCCT/EDIC.NEnglJMed2005;353:2643–2653.DCCT/EDIC:血糖控制降低1型糖尿病非致死性MI,卒中或CVD死亡风险*强化vs

传统疗法MI:心肌梗死CVD:心血管疾病0716HbA1C(%)982345789传统疗法强化疗法1112131415161710DCCT(干预期)1 EDIC(观察性随访)2年0.060.040.020.00风险降低57%*

(p=0.02;95%CI,12to79%)累计发生率:

非致死性MI,卒中或

CVD死亡传统

疗法强化

疗法 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18192021年DCCT(干预期)3 EDIC(观察性随访)316DCCT/EDIC:血糖控制降低1型糖尿病并发症的发生视网膜病:一级预防队列(基线无视网膜病;n=726);神经病,肾病:联合队列(n=715).标注的是平均随访时间

*p<0.001;†p=0.02*–80DCCT1(6.5年) DCCT/EDIC2(17年)MI,卒中或因CVD死亡相对风险度降低(%)–70–50–40–30–20–10076%60%54%57%42%–60††MI:心肌梗死CVD:心血管病视网膜病变神经病变

肾病

任何CVD事件1TheDiabetesControlandComplicationsTrial(DCCT).NEnglJMed1993;329:977–986.

2DCCT/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications(EDIC)study.NEnglJMed2005;353:2643–2653.17Steno-2:多因素干预在长达13年间降低CV事件和死亡率的获益任意CV事件的累计发生率(%)AdaptedfromGædeP,etal.NEnglJMed2021;358:580–591.CV:心血管HR:风险比80706040301050200传统疗法强化疗法年012345678910121311在13.3年时HR0.41(p<0.001,

95%CI,0.25-0.67)干预试验试验后随访18内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8719近期临床试验的启示

强化血糖控制能否减少并发症?20强化血糖控制的影响:ADVANCE,ACCORD和VADTSBP:收缩压1ADVANCEManagementCommittee.Diabetologia2001;44:1118–1120.2ACCORDStudyGroup.AmJCardiol2007;99(Suppl.):21i–33i.3AbrairaC,etal.JDiabetesComplications2003;17:314–322.控制血脂控制血压强化组(HbA1c

<6.0%)盲法给予贝特类+他汀类盲法给予抚慰剂+他汀类强化组(SBP<120)标准组(SBP<140)标准组(HbA1c7.0–7.9%)盲法给予贝特类+他汀类盲法给予抚慰剂+他汀类强化组(SBP<120)标准组(SBP<140)HbA1c

目标控制血压强化组(HbA1c

6.5%)培哚普利+吲哒帕胺抚慰剂标准组(HbA1c>6.5%)培哚普利+吲哒帕胺抚慰剂VADT3ACCORD2ADVANCE1强化组(HbA1c

6.0%)标准组(HbA1c8.0–9.0%)根据ADA指南，所有患者接受心血管风险因素的管理〔包括血压和血脂〕2122ADVANCE:年龄≥55岁的高危2型糖尿病患者1ADVANCEManagementCommittee.Diabetologia2001;44:1118–1120.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.HbA1c

目标控制血压强化组(HbA1c

6.5%)培哚普利+吲哒帕胺安慰剂标准组(HbA1c>6.5%)培哚普利+吲哒帕胺安慰剂ADVANCE1中位随访时间5年2n=11,140多中心、随机研究〔2×2析因设计〕，评估血压和血糖控制对微血管和大血管并发症的影响2223ADVANCE:年龄≥55岁的高危2型糖尿病患者1ADVANCEManagementCommittee.Diabetologia2001;44:1118–1120.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.血糖干预:强化治疗组:格列齐特缓释片(30–120mg)+非药物干预,其他口服药和胰岛素（根据需要），以达到血糖目标HbA1c

6.5%标准治疗组:依指南标准血压干预:所有患者:固定低剂量培哚普利(2–4mg)和吲哒帕胺(0.625–1.25mg)联合疗法,或安慰剂由临床医生判断是否需处方其他降压药2324ACCORD:伴或不伴心血管疾病病史/证据的高危2型糖尿病患者1ACCORDStudyGroup.AmJCardiol2007;99(Suppl.):21i–33i.2NHLBI.:///newsroom/home/GetPressRelease.aspx?id=2551(accessed23.11.08).*血糖干预停止时，平均随访时间为3.5年SBP:收缩压HbA1c

目标控制血脂控制血压强化组(HbA1c

<6.0%)盲法给予贝特类+他汀类盲法给予抚慰剂+他汀类强化组(SBP<120)标准组(SBP<140)标准组(HbA1c7.0–7.9%)盲法给予贝特类+他汀类盲法给予抚慰剂+他汀类强化组(SBP<120)标准组(SBP<140)ACCORD1方案随访5年*2n=10,2512多中心、随机研究〔双层2×2析因设计〕，评估针对高血糖、高血压和血脂紊乱的治疗是否能减少心血管疾病事件的发生率2425ACCORD:伴或不伴心血管疾病病史/证据的高危2型糖尿病患者1ACCORDStudyGroup.AmJCardiol2007;99(Suppl.):21i–33i.2NHLBI.:///newsroom/home/GetPressRelease.aspx?id=2551(accessed23.11.08).血糖干预:开放式治疗选择：所有主要类别的可用降糖药－二甲双胍，磺脲类(格列美脲),噻唑烷二酮类(主要是罗格列酮),阿卡波糖,胰岛素,艾塞那肽血压干预:药物类型:ACEI,利尿剂,β-受体阻滞剂,二氢吡啶和非二氢吡啶钙通道拮抗剂,

-受体阻滞剂,血管紧张素II受体拮抗剂,交感阻滞剂,

-β阻滞剂血脂干预:患者被随机给予非诺贝特或安慰剂.所有患者通过他汀治疗达到理想的低密度脂蛋白水平2526VADT:最大剂量口服药/胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者1AbrairaC,etal.JDiabetesComplications2003;17:314–322.2DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360;129–139.n=1791VADT1中位随访时间5.6年2HbA1c

目标强化组(HbA1c

6.0%)标准组(HbA1c8.0–9.0%)多中心、随机、开放研究，评估强化和标准血糖控制策略对心血管事件的影响26血糖干预2组采用阶梯疗法:格列美脲(<27kg/m2)或二甲双胍(≥27kg/m2)+罗格列酮，可以加用胰岛素或其它口服药物以到达HbA1c的目标血压干预控制血压<130/80mmHg血脂干预控制血脂异常(低密度脂蛋白<2.56mmol/L,甘油三酯<2.25mmol/L,及高密度脂蛋白男性>1.15mmol/L和女性>1.41mmol/L)每日给予阿司匹林，饮食控制及健康教育AbrairaC,etal.JDiabetesComplications2003;17:314–322.VADT:最大剂量口服药/胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者27强化血糖控制是否能够减少2型糖尿病微血管并发症?

UKPDS1(n=3867)ADVANCE2(n=11,140)VADT3(n=1791)ACCORD(n=10,251)HbA1c(%)*7.0vs7.96.5vs7.36.9vs8.46.4vs7.5总的微血管并发症25%RRR(p=0.0099)14%RRR(p=0.01)不适用未报告肾脏病变无差异:肾病或肾衰死亡21%RRR肾病新发或恶化(p=0.006)&新发微量白蛋白尿

(p=0.02)任意白蛋白尿恶化

(p=0.05)无差异:肾功能,后期/终末期肾病,蛋白尿视网膜病变视网膜激光凝固法(p=0.0031)&白内障摘除术(p=0.046)无差异:视网膜病变新发或恶化无差异:硬性眼部终点/视网膜病变神经病变

无差异:踝/膝反射缺失

无差异:神经病变新发或恶化无差异:新发神经病变1UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.3DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.*平均到达HbA1c,强化vs标准RRR:相对风险度降低28ADVANCE:强化血糖控制显著减少主要微血管并发症n(%)事件患者数标准605(10.9%)强化526(9.4%)ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.RRR14%主要微血管事件定义为肾病或视网膜病变新发或恶化虚线显示的是24-和48-月研究访视数据，此时收集了微血管事件的额外数据RRR:相对风险度降低主要微血管事件累计发生率〔%〕标准控制强化控制强化疗法标准疗法有风险患者数29ADVANCE:强化血糖控制显著减少肾病而非视网膜病变ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.定义肾病新发或恶化:大量白蛋白尿，肾移植或因肾病死亡视网膜病变新发或恶化:增殖性视网膜病变,黄斑水肿,糖尿病相关失明或视网膜激光凝固疗法风险比菱形代表了点估计〔垂直虚线表示〕和总体效应的95%可信限。亚组中，方块代表了点估计，横线代表了95%可信限。亚组主要微血管事件肾病新发或恶化视网膜病变新发或恶化有利于强化组有利于标准组30VADT:强化血糖控制降低白蛋白尿恶化风险VADT(n=1791)肾病白蛋白排泄的任何恶化p=0.05

(白蛋白尿任何的增加:4.1%强化vs6.6%标准)无差异：肾功能，发展为晚期肾病或明显的蛋白尿视网膜病变无差异：硬性眼部终点(白内障手术,激光凝固法或玻璃体切除术)或早期视网膜病变无差异：增值性视网膜病变或黄斑水肿随时间的改变神经病变无差异：出现任何新的神经病变DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.31强化血糖控制能否降低2型糖尿病大血管并发症?UKPDS1(n=3867)ADVANCE2(n=11,140)ACCORD3(n=10,251)VADT4(n=1791)随访时间(年)10*5*3.5†5.6*平均达到的HbA1c(%),强化vs

标准7.0vs7.96.5vs7.36.4vs7.56.9vs8.4大血管事件MICV死亡,MI,卒中CV死亡,MI,卒中任何主要CV事件相对风险降低(%)1661012p值0.0520.320.160.141UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.3ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.4DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.*中位数†强化疗法中断时的平均随访期MI:心肌梗死CV:心血管32ADVANCE:强化血糖控制未能显著减少大血管并发症ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.n(%)事件患者数标准590(10.6%)强化557(10.0%)主要大血管事件:定义为心血管原因死亡,非致死性心肌梗死,或非致死性卒中

主要大血管事件累计发生率〔%〕标准控制强化控制随访时间〔年〕强化疗法标准疗法有风险患者数33ADVANCE:强化血糖控制未能显著减少大血管并发症ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.风险比定义主要大血管事件定义为心血管原因死亡,非致死性心肌梗死,或非致死性卒中

终点主要大血管事件非致死性MI非致死性卒中心血管死亡有利于强化组有利于标准组菱形代表了点估计〔垂直虚线表示〕和总体效应的95%可信限。亚组中，方块代表了点估计，横线代表了95%可信限。34ACCORD:强化血糖控制未显著减少主要结局ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.n(%)事件患者数标准371(7.2%)强化352(6.9%)主要结局：首次发生非致死性心肌梗死或非致死性卒中或心血管原因死亡。虚线

：血糖干预平均随访3.5年标准疗法强化疗法发生事件患者数(%)年主要结局强化疗法标准疗法有风险患者数35VADT:强化血糖控制未显著减少主要结局DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.n事件患者数标准264强化235主要结局为至首次发生任意一个心血管事件复合终点的时间。主要结局标准疗法强化疗法生存概率年强化疗法标准疗法有风险患者数36ADVANCE,ACCORD和VADT:强化血糖控制的作用ADVANCE1,ACCORD2和VADT3纳入了确诊2型糖尿病的高风险患者微血管并发症ADVANCE及VADT证实了先前UKPDS中强化血糖控制能显著降卑微血管并发症风险的发现。大血管并发症ADVANCE,VADT和ACCORD未证实强化血糖控制具有任何有意义的降低大血管并发症风险的受益1ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.2ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.3DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes.VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial.37强化血糖管理对糖尿病并发症的影响:主要临床试验的总结微血管心血管疾病死亡率DCCT/EDIC1,2

(T1DM)UKPDS3,4(T2DM)ACCORD5(T2DM)未报告ADVANCE6(T2DM)VADT7(T2DM)初始试验延长期随访1DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.2DCCT/EDICstudy.NEnglJMed2005;353:2643–2653.3UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.4HolmanR,etal.NEnglJMed2021;359:1577–1589.5ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.6ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.7DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.T1DM:1型糖尿病

T2DM:2型糖尿病38Meta分析:强化血糖控制降低冠心病的发生率

AdaptedfromRayKKetal.Lancet2021;373:1765–1772.UKPDS0.40.60.81.01.21.41.61.82.0有利于强化疗法有利于标准疗法0.75(0.54–1.04)比值比(95%CI)0.81(0.65–1.00)0.92(0.78–1.07)0.85(0.62–1.17)0.82(0.68–0.99)0.85(0.77–0.93)PROactiveADVANCEVADTACCORD总体冠心病垂直线表示总体比值比。标示的坐标轴未按比例显示。

UKPDS:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;

PROactive:ProspectivePioglitazone

ClinicalTrialinMacrovascularEvents;ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes.CI:可信限39内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8740近期临床试验结论:

血糖干预时机是否重要?41早期vs

晚期血糖干预的获益AdaptedfromDelPratoS.Diabetologia2021;52:1219–1226.血糖后遗效应UKPDS:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy

VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial进入VADT强化疗法组16141210864200679810距诊断时间(年)HbA1c(%)‘坏的血糖后遗效应’–驱动了并发症的风险基于UKPDS数据估计的HbA1c

时间-进程理想的血糖控制时间-进程VADT中HbA1c

时间-进程4243干预时机和血糖控制对大血管事件的获益是否存在关联？AdaptedfromVADTdatapresentedatADAJune2021.CV:心血管血糖控制对CV风险的相对风险度降低210距2型糖尿病诊断的时间(年)36912151821概念模型

早期vs

晚期血糖干预的获益CV风险CV获益043早期vs

晚期血糖干预:UKPDS纳入的是新诊断患者UKPDS1(n=3867)ADVANCE2(n=11,140)ACCORD3(n=10,251)VADT4(n=1791)糖尿病病程(年)0*81011.5平均基线HbA1c

(%)7.17.58.39.4平均基线FPG(mmol/L)8.08.59.711.4平均年龄(年)536662601UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.3ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.4MeyersC,etal.AmJCardiol2006;98:63–65.*新诊断患者FPG:空腹血浆葡萄糖疾病进展44ADVANCE,ACCORD和VADT:大血管事件风险未显著降低

强化血糖控制是否更可能降低糖尿病病程较短患者的大血管事件风险?ADVANCE1(n=11,140)ACCORD2(n=10,251)VADT3(n=1791)微血管事件14%RRRp=0.01尚未报告白蛋白尿的任何恶化(p=0.05)大血管事件6%RRRp=0.3210%RRRp=0.1612%RRRp=0.141ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.2ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.3DuckworthW,etal.NEnglJMed2021;360:129–139.RRR:相对风险度降低ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes.VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial.45UKPDS试验后随访:随机对照试验结束后HbA1c的差异未保持葡萄糖干预试验 患者随访10年:所有患者接受指定的疗法：1UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2HolmanR,etal.NEnglJMed2021;359:1577–1589.随机传统:n=1138磺脲类/胰岛素:n=2729生存队列1997:传统:n=880磺脲类/胰岛素:n=2118葡萄糖干预试验试验后监测糖基化血红蛋白距随机化时间〔年〕试验后每年随访监测传统疗法磺脲类-胰岛素46UKPDS:早期血糖控制的后遗效应随机干预结束时1199710年观察性随访结束时22007任意糖尿病相关终点 RRR p值12%0.0299%0.040微血管病变 RRR

p值25%0.009924%0.001心肌梗死 RRR p值16%0.05215%0.014全因死亡率 RRR

p值6%0.4413%0.007RRR:与强化血糖控制有关的相对风险度降低1UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2HolmanR,etal.NEnglJMed2021;359:1577–1589.47UKPDS试验后随访:早期血糖控制的后遗效应可持续10年HolmanR,etal.NEnglJMed2021;359:1577–1589.任意糖尿病相关终点风险比传统疗法磺脲类-胰岛素事件数量48内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8749近期临床试验结论：

强化血糖控制是否适用于所有患者?50ACCORDvsADVANCE:死亡风险比较强化组风险显著更高：257(5.0%)患者(1.41%每年)vs203(4.0%)患者(1.14%每年)

两组死亡率均低于预期(≤5%,平均随访3.5年)由于较高的死亡率，强化疗法在平均随访3.5年后中止组间风险无差异:强化疗法患者498(8.9%)

vs标准疗法患者533(9.6%)两组死亡率<10%(随访中位时间5年)1ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.全因死亡全因死亡事件患者数累计发生率(%)标准疗法强化疗法标准控制强化控制随访年限随访年限51ACCORD:强化血糖控制与低血糖和体重增加风险有关ACCORD1(n=10,251)ADVANCE2(n=11,140)HbA1c(%)基线中位数目标(强化vs

标准)研究结束时中位数(强化vs

标准)8.1<6.0vs7.0–7.96.4vs7.5*7.26.5vs>6.56.4vs7.0*结局(强化vs

标准)主要低血糖

†(%/年)体重增加(kg)3.1vs1.0*3.5vs0.40.7vs0.40.0vs-1.0**显著性†需救护的低血糖(ACCORD)或严重低血糖(ADVANCE;血糖水平<2.8mmol/L的低血糖或存在无其他明显原因的典型低血糖病症和体征)1ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.2ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2021;358:2560–2572.ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes;ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation.52ACCORD:观察到死亡率上升的假设

强化和标准相比，与死亡风险上升有关的基线特征几无差异到达的HbA1c值和死亡率的关系到达的更低的HbA1c和死亡率增加没有关系低血糖和死亡率的关系事实上，强化治疗组更高的死亡风险发生在以下患者中：平均HbA1c高于7%,而不是低于7%的患者在第一年和基线相比HbA1c未降低的患者尽管强化组和标准组相比低血糖更多，但没有证据显示低血糖是强化组死亡率更高的原因。AdaptedfromACCORDdatapresentedatADAJune202153ACCORD:强化血糖控制有利于无CVD病史或HbA1c

≤8%的患者

水平线表示95%可信限，垂直虚线表示总体风险比。每个方块的大小表示患者数的大小比例。

主要结局：首次出现非致死性心肌梗死或非致死性卒中或心血管原因死亡。ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2021;358:2545–2559.主要结局亚组风险比(95%CI)p值有利于标准治疗有利于强化治疗心血管事件史否是基线糖化血红蛋白总体

54Meta分析:未显著降低总体死亡率

UKPDS0.40.60.81.01.21.41.61.82.0有利于强化治疗有利于标准治疗0.79(0.53–1.20)比值比(95%CI)0.96(0.77–1.19)0.93(0.82–1.05)1.09(0.81–1.47)1.28(1.06–1.54)1.02(0.87–1.19)PROactiveADVANCEVADTACCORD总体全因死亡率AdaptedfromRayKKetal.Lancet2021;373:1765–1772.垂直虚线表示总体比值比。标示坐标轴未按比例显示。

UKPDS:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;

PROactive:Prospective砒格列酮ClinicalTrialinMacrovascularEvents;ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes.55近期试验中血糖控制目标的启示

ADA,AHA和ACC根据ADVANCE,ACCORD和VADT发表的一份立场声明建议:1总体而言，适当的HbA1c目标应为<7%个体化的血糖控制目标对某些患者可能更适合在设定个体化血糖控制目标时，需权衡血糖控制的受益和风险关于2型糖尿病的治疗,ADA医学诊疗标准(2021)声明:2总的目标是为了能够到达和维持良好的血糖控制，并在无法到达治疗目标时及时改变治疗措施。与平安的到达和维持血糖目标相比，使用某种精确的药物以及一定的治疗顺序可能不是那么重要。ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes.VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial.ADA:AmericanDiabetesAssociation;AHA:AmericanHeartAssociation;ACC:AmericanCollegeofCardiology.1.SkylerJ,etal.DiabetesCare2021;32:187–192.

2.ADA.DiabetesCare2021;32(suppl.1):S14–61.56内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8757近期临床试验结论：

血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?58BARI2D:长期2型糖尿病并有明确心血管疾病的高风险患者假设1即时血运重建术(PTCA或CABG)联合积极药物疗法比照单纯积极药物疗法是否可以降低5年死亡率&CV发生率?假设2胰岛素增敏策略*比照胰岛素供给策略是否可以降低5年死亡率&CV发生率?BARI2D1平均随访5.3年n=2368血糖干预心脏干预胰岛素增敏组(IS)(HbA1c

7.0%)单纯药物疗法

药物疗法联合即时血运重建胰岛素补给组(IP)(HbA1c

7.0%)单纯药物疗法药物疗法联合即时血运重建TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2513.*第3年随访时，胰岛素增敏组最常用的药物是二甲双胍(74.6%),噻唑烷二酮类(62.1%),其中89%为罗格列酮.CABG:冠状动脉搭桥术;CV:心血管;PTCA:经皮冠状动脉成形术.

59BARI2D:长期2型糖尿病并有明确心血管疾病的高风险患者血糖干预所有患者治疗的目标，根据当前指南为HbA1c7.0%如果HbA1c不能保持低于8.0%，那么IS组患者可以服用IP药物，IP组患者可以服用IS药物55.1%IS组患者和2.9%IP组患者服用了罗格列酮心脏干预根据血运重建术方法随机分层：PCI或CABG患者在4周内施行血运重建术风险因素管理根据当前指南，风险因素监测及患者治疗目标为LDL水平<100mg/dL及血压130/80mmHgTheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2513.601.SkylerJS,etal.Circulation2021;119:351–357.2.TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2513.3.TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2513.SupplementaryappendixavailableatNEJM.org(accessed13.07.09).ACCORD1(n=10,251)ADVANCE1(n=11,140)VADT1(n=1791)BARI2D2,3(n=2368)平均年龄(年)62666062糖尿病病程中位数

(年)10811.510.4CVD史患者(%)353240100BMI(kg/m2)32283131.7HbA1c

中位数(%)8.17.29.47.7(均数)基线使用胰岛素患者(%)351.55228ACCORD:ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes;ADVANCE:ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicron-MRControlledEvaluation;VADT:VeteransAffairsDiabetesTrial;UKPDS:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation2Diabetes.BMI:体质指数;CVD:心血管疾病BARI2D:长期2型糖尿病并有明确心血管疾病的高风险患者61BARI2D:胰岛素增敏组和胰岛素供给组间的总体生存率相似TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2515.总体生存率

0012345236822962247219718921196No.atrisk自随机化的年限生存率(%)p=0.89102040305060709080100

88.287.9

胰岛素增敏组胰岛素供给组BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation(BARI)2Diabetes.62TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2515.BARI2D:胰岛素增敏组和胰岛素供给组间的主要心血管事件率相似*死亡,急性心肌梗死或卒中无主要心血管事件*001234523682094198418071459823有风险患者数自随机化年限无事件生存率(%)p=0.13102040305060709080100

77.775.4

胰岛素增敏组胰岛素供给组BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation(BARI)2Diabetes.63BARI2D:在伴CAD的T2DM患者中，胰岛素增敏组vs

补给组在第3年HbA1c

控制更佳1.TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2515.2.TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2513.SupplementaryappendixavailableatNEJM.org(accessed13.07.09).p<0.001p<0.001HbA1c

降低到达HbA1c目标(<7.0%)BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation(BARI)2Diabetes.CAD:冠心病;T2DM:2型糖尿病.*患者按照2*2因子设计法被随机分配至2种治疗策略(1)即时冠脉血运重建术或药物疗法(2)胰岛素-增敏组疗法或胰岛素-补给组疗法以到达HbA1C<7.0%.64TheBARI2DStudyGroup.NEnglJMed2021;360:2503–2515.BARI2D:冠脉搭桥术(CABG)亚层中，第5年主要心血管事件率p=0.066p=0.002p=0.073心脏疗法和血糖疗法的交互作用第5年死亡/MI/卒中率(%)BARI2D:BypassAngioplastyRevascularizationInvestigation(BARI)2Diabetes.4种互斥性疗法组合(N=763).IS=胰岛素增敏组;IP=胰岛素供给组第5年死亡/MI/卒中率(%)p=0.58p=0.51ISIP血运重建术-CABG药物疗法65内容2型糖尿病及其并发症的全球负担

5–10血糖控制在减少并发症方面有哪些获益?

12–18近期临床试验的启示

20–64强化血糖控制能否减少并发症?血糖干预时机是否重要?强化血糖控制是否适用于所有患者?血糖干预类型对于已有冠心病的患者是否重要?优化血糖控制:罗格列酮和其它当前治疗方法的作用

67–8766优化血糖控制:

罗格列酮和其它当前治疗方法的作用67优化2型糖尿病管理的需求2型糖尿病刚被诊断时:50%患者已经有并发症1超过80%患者出现胰岛素抵抗2高达50%-细胞功能已经缺失3当前疗法:2/3患者未到达目标HbA1c4,5随着时间进展，大局部需要多种药物以使血糖达标6大型随机试验已证实需要长期血糖控制以降卑微血管并发症1UKPDSGroup.Diabetologia1991;34:877–890.2HaffnerS,etal.DiabetesCare1999;22:562–568.

3HolmanRR,DiabetesResClinPract1998;40:S21–S25.4SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.5LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.6TurnerRC,etal.JAMA1999;281:2005–2021.68当前管理常不能使血糖达标美国(NHANES)5HbA1c<7%

37%63%欧洲(CODE-2)6HbA1c<6.5%

31%69%加拿大(DRIVE)3HbA1c

7%

53%47%中国(CODIC-2)1,2HbA1c<7.5%

68%32%拉美(DEAL)4HbA1c<7%

43%57%1XingbaoC.ChineseHealthEconomics2003;2LingT.ChinaDiabeticJournal2003.3BragaM,etal.PresentedatADA68thScientificSessions;2021:Abstract1212-P.4LopezStewartG,etal.RevPanamSaludPublica2007;22:12–20.5SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.6LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.69针对2型糖尿病的根本病因:胰岛素抵抗及

-细胞功能障碍2型糖尿病胰岛素抵抗

肝糖产生

葡萄糖摄取b-细胞功能障碍胰岛素分泌受损+基因易感性肥胖,久坐的生活方式DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–687.70葡萄糖脂肪组织肠肝脏磺脲类和氯茴苯酸类

1二甲双胍1肌肉胰腺胰岛素a-葡萄糖苷酶抑制剂1噻唑烷二酮类4DPP-4抑制剂2DPP-4GLP-1GLP-1拮抗剂3抗糖尿病药物的主要作用靶位钠-葡萄糖-2型转运体抑制剂5

肾1AdaptedfromKrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:358–411.2AhrenB.ExpertOpinEmergDrugs2021;3:593–607.3ToddJF,etal.DiabetMed2007;24:223–232.4NattrassM,etal.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.5JabbourSandGoldsteinB.IntJClinPract2021;62:1279–1284.71当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险干预优势劣势二甲双胍1

不影响体重

可能改善脂质谱

胃肠道副反应

乳酸酸中毒(罕见)磺脲类1

广泛使用疗效明确

体重增加

低血糖噻唑烷二酮类1

持久血糖控制

体液潴留,充血性心衰

体重增加,骨折氯茴苯酸类1

作用时间短

体重增加

需频繁给药胰岛素2

无剂量限制改善脂质谱

注射

体重增加

低血糖-葡萄糖苷酶抑制剂1

不影响体重

不引起低血糖

常见胃肠道副反应

剂量3次/天糊精类似物3

体重减轻

注射,常见胃肠道副反应

使用经验有限DPP-4抑制剂4

不影响体重使用经验有限GLP-1拮抗剂4

体重减轻

注射,常见胃肠道副反应

使用经验有限1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385–411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:910–917.3KrentzA,etal.Drugs2021;68:2131–2162.4BosiE,etal.DiabetesResClinPract2021;82:S102–S107.72RECORD:二甲双胍或磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者二甲双胍磺脲类

+罗格列酮(继续二甲双胍)

+磺脲类(继续二甲双胍)

+二甲双胍(继续磺脲类)

+罗格列酮(继续磺脲类)单药治疗患者随机分配到二联治疗RECORD1平均随访5.5年2n=44471.(accessed15.07.09).2.HomePD,etal.Lancet2021;373:2125–2135.随机、开放、平行组研究，评价罗格列酮联合二甲双胍或磺脲类对心血管结局和血糖控制的长期效应血糖干预口服降糖药目标是到达HbA1c7.0%确诊HbA1c8.5%时采用补救疗法即增加第3种口服降糖药〔罗格列酮组〕或更换为胰岛素(二甲双胍+磺脲类组)73RECORD:6年间和对照组相比CV住院或CV死亡风险未上升1800123456222022272086

21011981

19951883

18951795

17981720

1697918

908罗格列酮

二甲双胍/磺脲有风险的患者数年累计发生率(%)HR0.99(95%CI0.85,1.16);p=0.93事件率：每年2.8%246810121416罗格列酮 321起事件二甲双胍/磺脲

323起事件CV住院或CV死亡复合终点*非劣效性p值:p=0.02CI:可信限;CV:心血管;HR:风险比*包括充血性心衰事件HomePD,etal.Lancet2021;373:2125–2135.(accessed15.07.09).GSKAVANDIAGlobalDataSheet.74PROactive:在第3年和抚慰剂相比，主要CV终点(排除CHF)风险无增加复合性主要终点：死亡,非致死性心肌梗死,卒中,急性冠脉病症，腿部截肢，冠脉血运重建术,或腿部血运重建术*250012248825302373241323022317221822152146

2122348345吡格列酮

抚慰剂有风险患者数年累计发生率(%)HR0.90(95%CI0.80,1.02);p=0.0955101520吡格列酮

抚慰剂 32.51.50.5*主要终点排除充血性心衰相关事件CI:可信限;CV:心血管;HR:风险比;SU:磺脲类. N事件: 3-年估计吡格列酮 514/2605 21.0%抚慰剂 572/2633 23.5%1.DormandyJA,etal.Lancet2005;366:1279–1289.2.ErdmannE,etal.VascHeaandRiskMgt2007:3(4)355-370.75RECORD:次要CV终点全因死亡0.86(0.68,1.08)1361570.19CV死亡0.84(0.59,1.18)60710.32CV死亡,MI或卒中(MACE)0.93(0.74,1.15)1541650.50MI(致死性或非致死性)1.14(0.80,1.63)64560.47卒中(致死性或非致死性)0.72(0.49,1.06)46630.10CHF(致死性或非致死性)2.10(1.35,3.27)61290.001HR(95%CI)事件RSG(n=2220)二甲双胍/磺脲(n=2227)优效性P值NI临界值:1.20.7511.524有利于二甲双胍/磺脲0.53有利于RSGAdaptedfromHomePD,etal.Lancet2021;373:2125–2135.(accessed15.07.09).CHF:充血性心衰;CI:可信限;CV:心血管;HR:风险比;MACE:主要心血管不良事件;MET:二甲双胍;MI:心肌梗死;NI:非劣效性:RSG:罗格列酮;SU:磺脲类.76平衡的证据：罗格列酮的心血管平安性1CobitzA,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf2021;17:7