细胞免疫治疗

细胞免疫治疗1整理ppt细胞治疗是指采用经体外操作过的自体、异体或者异种的细胞用于疾病或损伤的治疗、预防。用于肿瘤、艾滋病、肝炎、糖尿病、器官移植、心血管疾病、脊髓损伤、帕金森病等领域肿瘤的继承性免疫治疗治疗性细胞疫苗腺体细胞移植神经细胞及心血管细胞移植为根底的细胞治疗技术以镇痛和抗衰老的牛肾上腺细胞和羊胎细胞的异种细胞治疗技术2整理ppt体细胞治疗已经成为多种疾病的有效治疗方式3整理ppt细胞免疫治疗细胞免疫治疗是指采用经体外操作过的自体、异体或者异种的免疫细胞用于疾病或损伤的治疗、预防。包括淋巴细胞、树突状细胞、NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞以及其他免疫相关细胞用于免疫相关性疾病的治疗或预防，包括肿瘤、感染性疾病以及自身免疫性疾病的细胞免疫治疗。4整理ppt5整理ppt肿瘤的免疫治疗/生物治疗抗体肿瘤疫苗树突状细胞疫苗过继细胞治疗细胞因子……2013年六大值得关注的科学领域之一：肿瘤免疫治疗Onebookhasclosed,andanewonehasopened.2014年1月2013年度十大科技突破之一：肿瘤免疫治疗6整理ppt肿瘤免疫治疗方兴未艾Cancerimmunotherapyholdsconsiderablepromise7整理ppt以树突状细胞为根底的治疗性肿瘤疫苗使肿瘤个性化治疗成为可能Dendritic-Cell-BasedTherapeuticCancerVaccinesmightenablethedevelopmentofnext-generationcurativetherapiesforindividualswithcancer在研的多种治疗性疫苗将能够启动新的T细胞，并诱导慢性活化的非保护性的CD8+T细胞成为健康CD8+

T细胞，进而形成CTL发挥抗肿瘤效应，还可以产生长寿记忆性CD8+

T细胞从而能够快速产生新的效应T细胞，分泌细胞毒分子，从而防止肿瘤复发。PaluckaKetal.Immunity.

2021;39(1):38-48多肽重组蛋白肿瘤细胞病毒载体核酸细菌8整理ppt过继性T细胞回输是肿瘤免疫治疗的又一个新兴领域AdoptiveTCellTransferforCancerImmunotherapyintheEraofSyntheticBiology免疫耐受一直是限制免疫治疗开展的一个瓶颈。工程T淋巴细胞能够表达高亲和力抗原受体，有望克服免疫耐受。目前面临的主要挑战是工程T细胞对肿瘤的特异性识别能力的增强和大规模细胞培养体系的建立。KalosMetal.Immunity.

2021;39(1):49-609整理ppt美国Dendreon公司进行了树突状细胞疫苗(PROVENGE)治疗雄性激素非依赖的晚期前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验〔2021.4.28〕，结果显示：PROVENGE治疗组的患者中位生存时间高于抚慰剂组患者4.1个月〔25.8个月vs21.7个月〕PROVENGE治疗组的患者三年生存率比抚慰剂组高出38%〔31.7%vs23%〕IMPACTstudy的结果p=0.032，高于预期的p=0.043，治疗组死亡风险比对照组降低了22.5%〔HR=0.775〕PROVENGE的平安性良好，显著延长患者的中位生存时间，提高三年生存率。10整理pptNatRevDrugDiscov.2021;10(8):591-600.肿瘤免疫治疗历史沿革EnthusiasmphaseSkepticismphaseRenaissancephaseExplosionphase11整理ppt肿瘤过继性细胞免疫治疗已成为肿瘤的第四种治疗模式♦特异性T细胞免疫治疗▪可实现晚期恶性黑色素瘤的50%以上的CR+PRScience,2002NEJM,2021▪可显著提高晚期恶性黑色素瘤患者的生存期PNAS,2002♦T细胞特异性基因修饰▪TCR转基因可实现晚期恶性黑色素瘤患者的PRScience,2006▪白血病患者的CRSciTranslMed,2021♦非特异性细胞免疫治疗▪αβT细胞可显著延长术后患者的无复发生存期TheLancet,2000韩国KFDAIV期临床证实▪可显著延长患者的生存期美国II期临床(NK-92)日本III期临床(αβT细胞)韩国III期临床(αβT细胞)12整理ppt国际上批准临床应用的过继性细胞治疗产品日本：厚生省医疗技术：αβT细胞NK细胞NKT细胞韩国：FDA产品：Immuncell-LC〔αβT细胞〕13整理ppt限制肿瘤免疫应答的因素14整理ppt细胞免疫治疗分类主动性细胞免疫治疗〔细胞治疗性疫苗〕被动性细胞免疫治疗〔过继性细胞治疗〕15整理ppt1985CellularImmunotherapy,wherehavewebeen…LAK,TIL,CD3AK,CIK,NK,NKT,γδT,CTL,………Tumorcellvaccine,DendriticCellvaccine…….AdoptiveCellularImmunotherapy2021CellBasedTumourVaccine16整理ppt淋巴因子激活的杀伤细胞(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)CD3单克隆抗体激活的肿瘤杀伤细胞(Anti-CD3monoclonalantibodyactivatedkillercells,CD3AK)细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokineinducedkillerceils，CIK)自然杀伤细胞(Naturalkillercells,NK)细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicTlymphocytes,CTL)树突状细胞(Dendriticcells,DC)、17整理ppt免疫平衡状态细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞…正相调控负相调控ENHANCERREGULATORSUPPEREESOR调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞负向免疫分子其他…18整理ppt免疫平衡状态细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞…正相调控负相调控ENHANCERREGULATORSUPPEREESOR调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞负向免疫分子其他…19整理ppt过继性免疫治疗(Adoptiveimmunotherapy)体外别离细胞抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞）T淋巴细胞自然杀伤（NK）细胞离体扩增、培养、活化细胞因子刺激抗原冲击基因修饰自体回输诱发机体特异性抗肿瘤免疫20整理ppt淋巴因子激活的杀伤细胞

Lymphokine-activatedkillercells,LAKLAK的发现1980年，美国癌症研究所的Rosenberg实验室首次报道了荷瘤小鼠的脾脏淋巴细胞或肿瘤患者的外周血淋巴细胞在含有IL-2的培养液中短期培养可以诱导出一种非特异性的杀伤细胞，能杀伤新鲜别离的实体瘤细胞和多种肿瘤细胞株。其中很多是对CTL和NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的外表标志，许多实验说明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。21整理pptLAK的临床应用1984年11月Rosenberg研究组经美国FDA批准，首次应用IL-2与LAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。治疗用LAK细胞数量在0.6～18.4×1010，IL-2用量2.8×105-3.32×106U/kg。其中11例肿瘤缩小超过50％，1例黑素瘤完全消退。1988年该研究组总结了IL-2与LAK细胞协同治疗222例肿瘤患者，其中16例患者肿瘤转移灶完全消退，26例患者肿瘤消退50％以上，该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。有报道乳腺癌、膀胱癌局部联用IL-2进行治疗也获得明显疗效。由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反响，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征(CLS)，主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引起CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。22整理ppt肿瘤浸润淋巴细胞

Tumorinfiltratinglymphocyte,TIL1986年Rosenberg研究组首先报道了TIL。TIL细胞表型具有异质性：一般来说绝大多数：CD3阳性细胞不同肿瘤来源：CD4+/CD8+T细胞比例有差异多数情况下以CD8+T细胞为主随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率由低逐渐升高。NK细胞的标记(CD16，CD56)在TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。23整理ppt用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局局部离出肿瘤浸润的淋巴细胞，参加高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡。与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是:(1)杀伤活性强50-100倍，因此在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；(2)主要由CD8阳性细胞诱导而来,在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；24整理ppt(3)宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用,因此治疗时加用环磷酰胺(Cy)100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反响；(4)可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿瘤患者,其中4例肿瘤缩小50％以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。25整理ppt肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗转移性黑色素瘤2002.Science26整理pptTIL治疗后转移性黑色素瘤患者腋窝〔上〕、骨盆〔中〕及腹腔内〔下〕巨大转移灶的消退27整理pptTIL治疗后转移性黑色素瘤患者肝脏巨大转移灶的消退左：治疗前；右：治疗后28整理ppt应用LAK或TIL细胞治疗肿瘤今后开展的方向是:提高LAK细胞的纯度，应用活化LAK细胞贴壁的特性，纯化粘附LAK(adherent-LAK,A-LAK)细胞，在IL-2诱导下数量可增加100倍，而且抗肿瘤转移的作用比LAK强20-50倍。改变过继回输细胞在体内的分布，如改变注射细胞途径和方法，到达局部/区域继承免疫疗法的目的。与其它细胞因子如IL-12、IFN、TNF-α和CSF联合治疗，增强LAK的杀伤活性。将某些细胞因子(如IL-2、TNF等)cDNA转染LAK或TIL，用于基因治疗。29整理pptCD3抗体激活的杀伤细胞CD3McAbactivatedkillercells,CD3AK抗CD3单抗与IL-2协同，能显著提高LAK细胞的数量和杀伤活性。抗体含量在10～20ng/ml即可到达刺激杀伤活性的顶峰，体外培养数天后即可出现明显的杀伤活性。CD3AK激活需要单核细胞存在，其增殖速度和细胞毒活性均高于LAK。所有的CD3+CD8+T细胞和1-6％CD3+CD4+T细胞可诱导出CD3AK。CD3AK已开始应用于临床。30整理ppt细胞因子诱导的杀伤细胞cytokine-inducedkillercell,CIK1991年斯坦福大学医学院骨髓移植中心首先报道了这种具有高增殖力和高细胞毒性的细胞因子激活的杀伤细胞；1994年Schmidt-wolf报道了体外大量增殖CIK细胞的方法。增殖后的CIK细胞主要为CD3+CD56+(50%以上)，在正常人外周血中极其罕见(1-5%)。绝大多数细胞共表达CD2、TCR/、CD5和CD8与LAK比较：不需NK细胞活化不需持续给以大量IL-2增殖活性和细胞毒性更高由IFN-

、CD3单抗、IL-1、IL-2等细胞因子在体外诱导并大量扩增的具有杀伤肿瘤活性的细胞，是目前国际上广泛应用的肿瘤免疫治疗手段。31整理ppt特点：1〕高增殖活性参加细胞因子后迅速增殖，在培养第22天增殖曲线达顶峰；CD3+CD56+细胞增加1000-6000倍；28-30天达平台期，细胞毒活性亦达峰值；2〕高细胞毒力CIK细胞对肿瘤细胞的抑制指数为1.5-3.5，LAK细胞为0.5-1.5；3〕杀瘤作用谱广泛，非MHC限制性32整理ppt4〕细胞来源丰富正常或患者〔CML、MM、ALL、AML、淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌〕的骨髓单个核细胞或外周学单个核细胞、干细胞均可诱导获得CIK细胞；5〕对多耐药性肿瘤细胞同样敏感阿霉素、常春藤新碱等6〕不受免疫抑制剂CSA、FK506影响7〕抵抗肿瘤细胞诱发的效应细胞Fas-FasL凋亡细胞内表达抗凋亡基因和保护基因8〕对正常骨髓前体细胞毒性很小33整理pptCIK细胞不仅对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤治疗有效，对肾癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌等细胞系均有极强的杀伤活性〔60～90％〕。将CIK细胞与树突状细胞和肿瘤细胞系抗原联合应用，能够进一步提高对肿瘤的杀伤活性。最适合放、化疗后、手术后或骨髓移植后的患者。毒副作用：轻度发热、畏寒、疲乏等，较轻且可自行缓解34整理ppt分2-3次静脉回输体内采集病人外周血单个核细胞参加多种细胞因子培养扩增、活化、诱导成为CIK细胞发挥抗肿瘤作用到达病变部位直接去除残存肿瘤细胞调节和增强全身免疫机能防止肿瘤复发及转移35整理pptCIK的临床应用经IL-2基因转染的CIK治疗肺、肝、淋巴结转移性肾癌(1)、直肠癌(7)、淋巴瘤(2)

的I期临床试验结果：10例经CIK治疗后，患者血清

-IFN、GM-CSF和TGF-水平均升高，外周血CD3+T细胞均显著增加，外周血淋巴细胞杀伤活力均升高。1例完全缓解，3例病情得到稳定。国内对87例急性白血病患者进行了CIK细胞治疗，其中84例血液学缓解期接受CIK治疗的持续完全缓解(CCR)率为75%，中位CCR期为26月；2例〔2/3〕脾脏肿大明显缩小，均CCR至今〔12及16月〕。36整理pptCIK后持续完全缓解〔CCR〕概率37整理pptCIK治疗后不同型患者的CCR概率〔CR期〕38整理pptCIK治疗后CR期患者追踪39整理pptCIK治疗后骨髓残留异常染色体和/或白血病标志消失

IgH/TCRδ14/14转阴t(15;17)和/或PML/RARa3/3转阴t(8;21)和/或AML1/ETO2/2转阴40整理ppt有微小残留白血病的ALL儿童在停化疗后用CIK的疗效化疗12月后仍残留IgH和/或TCRδ〔+〕者，自愿选择CIK或单纯化疗CIK组：14/14IgH和/或TCRδ转阴中位随访18月，均CCR单纯化疗：6/14IgH和/或TCRδ转阴8/14复发41整理ppt国内1999-2001年对256例各种中晚期肿瘤患者〔包括乳腺癌、肺癌、肠癌、胃癌、淋巴瘤等〕进行了1-4疗程CIK治疗治疗后局部缓解和轻度缓解为207例〔80.86%〕

随访1年生存期为96.06%

2年生存期为92.96%

3年生存期为88.38%

生存质量卡氏评分提高率为88.28%经治疗后对心、肝、肾功能均未引起不良反响，仅数例有一过性发热，24小时即正常。42整理ppt国内对13例原发性肝癌进行CIK治疗，肝癌患者血清平均病毒载量由治疗前1.85×106HBVDNA拷贝/ml降低为治疗后1个月8.75×105，2个月1.44×105，3个月1.41

×10543整理ppt淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)细胞因子诱导的杀伤性细胞(CIK)抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)抗原特异性T细胞受体修饰的T淋巴细胞(TCRT)嵌合抗原受体T细胞(CART)非特异性特异性如何建立高效的、稳定的、记忆的、特异的过继性细胞免疫治疗？44整理pptTCRengineeringoflymphocytes

foruseinACT45整理ppt治疗方法原理优点缺点已开展的临床试验TIL提取患者的手术标本或者转移的淋巴结中抗肿瘤活性强的，亲和能力好的T淋巴细胞，体外增殖和活化后回输到患者体内1.

高效、特异、副作用小；2.

TIL抗肿瘤效果明显；1.

并不适合所有肿瘤患者，如丧失手术机会或无法取到肿瘤标本；2.

在体内的有效T细胞数量少，活力较低；3.

T细胞体内存活时间不够长。1.

转移性恶性黑色素瘤，1988；2.

转移性恶性黑色素瘤，2009，Rosenberg。TCRT比较常用的是通过基因转移技术构建肿瘤抗原特异性TCR，通过病毒载体等方法将其转入T淋巴细胞，大量扩增后回输患者。

特异性更高，副作用更小；

肿瘤适用范围更广；

体内存活时间更长；

体内细胞数量更多。MHC限制性；内外源性α和β链的错配；安全性相对较差;TIL来源有限HLA-A2阳性的转移性恶性黑色素瘤(MART-1)，2006，Morgan；黑色素瘤患者和滑膜瘤(NY-ESO-1)，2011,

JCO；2015,ClinCancerRes46整理ppt47整理ppt治疗方法原理优点缺点已开展的临床试验TCRT比较常用的是通过基因转移技术构建肿瘤抗原特异性TCR，通过病毒载体等方法将其转入T淋巴细胞，大量扩增后回输患者。

特异性更高，副作用更小；

肿瘤适用范围更广；

体内存活时间更长；

体内细胞数量更多。MHC限制性；内外源性α和β链的错配；安全性相对较差;TIL来源有限HLA-A2阳性的转移性恶性黑色素瘤(MART-1),2006,Morgan；黑色素瘤患者和滑膜瘤(NY-ESO-1)，2011,JCO;2015,ClinCancerResCART将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(通常是scFv)和T细胞的活化基序(ITAM,常为CD3ζ，FcεRIγ)相结合，通过基因转导赋予T细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的生命力。特异性高；肿瘤抗原类型多,肿瘤适用范围广；非MHC限制性；体内存活时间长。毒副作用较大，如脱靶效应、细胞因子风暴等；T细胞在体内的活性无法检测。1.霍奇金淋巴瘤(CD20-CART)，2008，Till；2.慢性淋巴细胞白血病(CD19-CART)，2011，June；3.难治性B细胞淋巴瘤，2012，Rosenberg。48整理ppt将CAR克隆入病毒载体患者表达CAR的人T细胞-CART体外扩增ChimericAntigenReceptorTcell(CAR-T)跨膜区Transmambranedomain抗原结合区Epitopebindingsite铰链区Hinge胞内信号区(第1、2、3、4代)Signalingdomain单克隆抗体MAbTCR49整理pptFirst-Generation(prototype)CARTheintroductionofCARsrecognizingtumorantigensthroughsingle-chainvariablefragments(scFvs)isolatedfromantigen-specificmonoclonalantibodies(mAbs)linkedtointracellularsignalingdomainsscFvstructure5050整理pptSecond-andThird-GenerationCAR51整理pptNewerGenerationCARsConstructs

(Thefourth-generationCAR)TRUCKs:TcellsRedirectedforUniversalCytokineKilling►CARredirectedTcellswhichconstitutivelyproduceatransgenicprotein(‘payload’)andreleasetheproteinuponCARengagementoftarget.►anuclearfactoroftheactivatedTcell(NFAT)-responsiveexpressioncassettefortheinducibleexpressionofatransgeniccytokine,forexample,IL-12.

►TRUCKcellswithinduciblereleaseofIL-12attractandactivateinnateimmunecellstothetargetedtumorlesionwhichinturneliminatecancercellsnotrecognizedbyCARTcells.52整理ppt53整理ppt用于嵌合型抗原受体改造的靶点54整理pptCAR-T研究进展——双特异性抗体55整理pptImmunolRev.2021.257:107-26.CAR-T细胞治疗恶性血液病临床研究靶标肿瘤载体CAR信号域研究进度（期）研制机构CD19儿童B细胞白血病和淋巴瘤慢病毒4-1BB-CD3

I宾夕法尼亚大学CD19CD19+肿瘤慢病毒4-1BB-CD3

I宾夕法尼亚大学CD19急性淋巴细胞白血病慢病毒4-1BB-CD3

I宾夕法尼亚大学CD19慢性淋巴细胞白血病慢病毒4-1BB-CD3

II宾夕法尼亚大学CD19慢性淋巴细胞白血病慢病毒CD28-CD3,4-1BB-CD3

I宾夕法尼亚大学CD19复发或新诊断的急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病慢病毒，逆转录病毒CD28-CD3

I斯隆-凯特琳癌症纪念医院CD19儿童复发性B细胞白血病逆转录病毒CD28-CD3

I斯隆-凯特琳癌症纪念医院CD19非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病逆转录病毒CD28-4-1BB-CD3/CD28-CD3

I贝勒医学院CD19急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤逆转录病毒CD28-CD3

I贝勒医学院CD19慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤转座子CD28-CD3

I安德森肿瘤中心CD19B细胞白血病转座子CD28-CD3

I安德森肿瘤中心CD19儿童白血病和淋巴瘤，慢性淋巴细胞、小淋巴细胞性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤、B-细胞白血病

逆转录病毒CD28-CD3

I国立癌症研究院56整理pptCAR-T的挑战与风险不良反应可能原因应对措施细胞因子风暴与CAR结构、肿瘤负荷及类型、患者基因多态性等相关1、设计安全的CARs；2、剂量爬坡；3、自杀基因；4、调节CAR亲和性肿瘤溶解综合征输注CAR-T细胞的体内增殖以及体内细胞因子释放有关1、剂量爬坡2、严密监控脱靶效应TAA特异性不高寻找肿瘤特异性抗原插入突变插入外源基因优化载体类型和转染方式挑战：寻找新靶标、研发新技术57整理ppt树突状细胞与肿瘤免疫治疗58整理ppt

加工处理和提呈抗原的过程抗原可分为内源性抗原(病毒、细胞内感染细菌、肿瘤抗原)与外源性抗原(绝大多数细菌或其它病原、异物)。59整理ppt抗原提呈

+融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vectorcDNA转染肿瘤细胞树突状细胞的抗原致敏抗原提呈

肿瘤细胞DC60整理ppt61整理ppt 恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病、其他实体瘤〔结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝胰管壶腹癌、胃癌、食管癌、转移性肾癌、儿童青少年好发的间叶组织来源的肉瘤〕的免疫治疗。树突状细胞瘤苗的临床应用62整理ppt研究机构产品名称描述肿瘤类型研究状态NeoStem,Inc.(美国)DC-TC采用辐照后凋亡的肿瘤细胞激活自体DC转移性黑色素瘤Ⅲ期(NCT01875653)UniversityHospitalErlangen(德国)DC自体DC负载自体肿瘤mRNA黑色素瘤Ⅲ期(NCT00045968)NorthwestBiotherapeutics(美国)DCVax(R)-L肿瘤细胞裂解物激活自体DC多发性骨髓瘤Ⅲ期(NCT01983748)ArgosTherapeutics(美国)AGS-003肿瘤抗原多肽激活自体DC肾细胞癌Ⅲ期(NCT01582672)NCCR(美国)DC肿瘤激活自体DC非霍奇金淋巴瘤完成Ⅲ期(NCT00006434)CreaGene(韩国)C