【抗肿瘤靶向药物研究进展综述报告5500字】

抗肿瘤靶向药物研究进展综述报告目录TOC\o"1-2"\h\u3239一、抗肿瘤靶向药物的分类及临床应用 -2-29600（一）分子靶向药物 -2-17515（二）血管靶向药物 -2-30483（三）细胞靶向药物 -2-3443（四）免疫靶向药物 -2-9984（五）单克隆抗体靶向药物 -3-19775（六）线粒体靶向药物 -3-9980二、抗肿瘤靶向药物的作用机制 -3-1224（一）作用于激酶激酶 -3-309843..作用于脂质激酶 -4-18253（二）作用于免疫检查点 -4-8100（三）作用于其他靶点 -5-16540三、靶向抗肿瘤药物的不良反应 -5-17771（一）消化道毒性反应 -6-3786（二）皮肤毒性反应 -6-15994（三）心血管系统毒性反应 -6-4717（四）肝毒性反应 -6-6714四、前景与展望 -6-12754参考文献 -8-摘要：恶性肿瘤一直是人类健康的“死敌”，而传统治疗癌症的药物因为副作用多等缺点渐渐被时代所淘汰。这几年，国内外都在着重研究肿瘤的分子靶向治疗。这些抗肿瘤药物主要治疗白血病、非小细胞肺癌、结肠癌和乳腺癌。也可结合传统放化疗，对疗效和效率进而提高。抗肿瘤药物研究的接连成功，也使得癌症痊愈成为了可能，使得肿瘤细胞的抑制方式不断增多，大幅度降低了患者化疗的副作用，这篇文章主要以肿瘤细胞小分子靶向药物为研究主体。本文首先阐述了抗肿瘤靶向药物的有关概念，就列举了近些年在这方面的研究成果，通过了解几种相关抗肿瘤靶向药物的作用机制，来了解靶向药的目前的研究及进展。关键词：抗肿瘤靶向药物；分子靶向；进展一直以来，恶性肿瘤都是一直是威胁人类生命健康和生活质量的最严重疾病之一。全身化疗和放疗等治疗方法能否在一定长的时间内或一定治疗程度上缓解癌症患者的疼痛，但是个别的“破坏性”治疗存在手术后对人体的一定损害、导致特异性低、易产生耐药性、对正常肿瘤器官毒性强等缺陷，这严重降低了癌症患者的生活质量[1]。因此，医学研究者还有很长的路要走，抗肿瘤靶向药物成为癌症治疗的新方向。一、抗肿瘤靶向药物的分类及临床应用（一）分子靶向药物分子靶向药物也就是一类以肿瘤细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物。到1999年以后的五年时间内，又陆续批准了37种分子靶向药物。几乎所有的肿瘤细胞信号通路都发现有成分突变，细胞表面抗原主要包括肿瘤细胞表面抗原，单克隆抗体针对这些分子水平的变化[2]。（二）血管靶向药物在过去的十年里，一些阻止肿瘤血管生成的药物已经被用于治疗肿瘤，不管是分子靶向药物还是主要针对酪氨酸激酶的药物种类都在不断增多。血管生成素2（Ang2）的靶点是一种新的抗肿瘤策略-血管生成，Ang2是肿瘤血管重建和成熟的主要调节因子[3]。当然，Ang2是一种很有吸引力的治疗方法目标。同时临床研究表明，抗VEGFR-2的单克隆抗体可以延长胃癌患者的存活时间，表明VEGFR-2通路是进展期胃癌的重要治疗靶点。（三）细胞靶向药物细胞靶向药物就是对癌细胞生长或者繁殖过程进行抑制的药物。意味着细胞不同于传统的细胞毒性物质，前者的目的是靶向、阐明、控制和调节作为治疗策略，后者的目的是消灭肿瘤细胞。具有不同细胞遗传学和表观遗传特性的细胞是精确治疗肿瘤的靶细胞[4]。这些细胞类型主要包括肿瘤起始细胞（TIC）、肿瘤干细胞（CSC）和循环肿瘤细胞（CTC），Nvp-hsp-990是一种热回声蛋白90（Hp90）抑制剂，通过攻击细胞周期抑制剂来破坏TIC；945；29481钙通道亚基是肝脏物质的标志物，其抑制剂多种抗肿瘤治疗产生了耐药性，针对CSCs的抗肿瘤治疗具有广阔的前景。（四）免疫靶向药物免疫控制疗法通过靶向T细胞调节途径提高肿瘤免疫[5]。T细胞已成为一种新的抗癌武器，这是我们在肿瘤微环境中获得人体免疫应答的新思路。用抗体阻断细胞表面蛋白可以重新启动抗肿瘤免疫，而免疫抑制性控制抑制剂重新激活抗肿瘤免疫并促进肿瘤治疗。（五）单克隆抗体靶向药物单克隆抗体靶向药物是一种作用于直肠癌患者免疫功能的一种药物，下述是该药物疗效的对比实验：从医院的所有直肠癌病例中挑选出65例直肠癌病例，同时将这65例病例分成两个化疗小组，其中35例病例采用常规化疗的方式，另外30例病例采用的是单克隆抗体靶向药物联合化疗的化疗方式，再选取30例健康人员作为对照组，采用流式细胞术来检测这几组患者外周血淋巴细胞亚群表达情况。结果表明，两组化疗组的CD3、CD4的值都远低于对照组;两组的CD8、NK细胞、CD19值与对照组之间的差异不具有显著性;并且两组化疗组的淋巴细胞亚群值比较不具有显著性。通过研究结果可以知道，靶向药物联合化疗组患者治疗有效率63%，化疗组患者治疗有效率23%。由此可以得出结论，采用单克隆抗体靶向药物联合化疗的方式不但能够加强治疗有效率，还不会对患者的免疫功能产生较大影响。（六）线粒体靶向药物线粒体是一个负责细胞代谢的关键细胞器。通过对线粒体相关功能的研究，能够找到加速肿瘤细胞凋亡的方法，所以可以研发出一种专门以肿瘤细胞线粒体为靶向的药物，促使肿瘤细胞凋亡，达成治疗肿瘤疾病的目的，从而达到对肿瘤的治疗作用，提高了治疗效率降低治疗风险[7]。二、抗肿瘤靶向药物的作用机制（一）作用于激酶激酶1.作用于酪氨酸激酶新血管的形成就是肿瘤生长的大好时机。50%以上的肿瘤基因及其产物具有甲状腺素活性，其功能异常导致肿瘤疾病的出现。此外，酶的异常表达与肿瘤转移、肿瘤新生血管形成及抗化学药物有关。研究可以预防或修饰选择性蛋白抑制剂，导致疾病信号传递异常，被认为是一种很有前途的药物开发途径。因此，VEGF受体（VEGFR）是近年来研究最多、最早的抗癌靶点之一。其中，乐伐替尼具有I型和II型结合特性，中国也针对这一目标申报了一批医药产品，并在2013年纳入了自主研发的概念[8]。因此，寻找高选择性、低毒的VEGFR抑制剂已成为一种研究趋势。Meth（c-met）是唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）接收器，2015年，一项研究表明联合应用VEGFR2抑制剂cadozinib可克服ros1获得性突变引起的克霉素耐药性，几种c-甲基抑制剂，如voritinib，已被批准用于临床试验。2.作用于丝氨酸/苏氨酸激酶MEK是MAPK途径的另一种测量方法，是一种罕见的双特异性激酶，MEK抑制剂比RAF抑制剂具有更高的选择性，因为它们不是竞争性ATP抑制剂，因此具有很高的特异性[9]。2014年，FDA批准了B-Raf-darafenib抑制剂和MEK-triminib抑制剂的联合策略，以克服B-Raf抑制剂在6个月后的耐药性。在肿瘤细胞中，细胞周期素依赖激酶（CDKs）活性增加，导致细胞增殖失控、遗传不稳定和染色体不稳定。因此，CDKs被认为是治疗肿瘤和其他增殖性疾病的良好靶点紊乱。2015年，Palbocyclelib被用于治疗乳腺癌，它可以通过使用ATP结合来抑制CDK。3..作用于脂质激酶PI3K能催化质膜附近3′-磷脂酰肌醇的生成。3''-磷脂酰肌醇与PK1和AktPH域结合并转移到质膜上，从而控制转录、翻译、细胞周期和凋亡等生物学效应。因此，合理地联合应用PI3K抑制剂是临床用药的必要条件。（二）作用于免疫检查点作为一种重要的抗免疫抑制剂，程序性死亡受体（PD-1）是目前研究的热点之一。活T细胞的表面受体细胞主要是从活化的T细胞和B细胞中提取出来的。微肿瘤环境可导致T细胞滤过和过度使用PD-1分子诱导。两组肿瘤细胞过度暴露导致肿瘤微粒体中PD-1信号持续激活，导致T细胞降解或反应停止。目前，许多冷冻PD-1和PD-L1产品已经开发或获准销售[10]。组蛋白乙酰化酶可催化组蛋白氨基端特定赖氨酸残基上乙酰基的消除。染色质被强烈分解并抑制基因转录。通过上述实验结果可以知道，使用组蛋白乙酰化酶能够抑制肿瘤细胞的影响乙酰化，这表明HDAC就是肿瘤治疗的靶标。现在市面上流通的HDAC抑制剂只有5种，还有十几种还需要经过改进才能在市面上流通。PAPR有着保护染色体结构，加快基因转录，保持基因组稳定的作用。例如，PARP-1对单链DNA进行手术[11]。PARP抑制剂可以有效干扰细胞的DNA损伤修复工作，并且能够很好地诱发单一物质的抗肿瘤活性。2014年末，奥拉帕尼获批上市，这给患卵巢癌的女性带来了“福音”。但由于PARP抑制剂也会干扰普通细胞的DNA修复工作，所以其副作用依旧需要观察一段时间。肿瘤干细胞具备很强的再生能力，干细胞有的特性它都具备，比如说再生能力和分化能力，这是肿瘤失败的主要原因。（三）作用于其他靶点HDACs是一种很好的乙酰基去除物，可以对DNA转录产生抑制作用。据相关的研究结果可以知道，使用HDACs，能够大幅度降低肿瘤细胞基因的乙酰化水平，所以其是肿瘤治疗研究的重要靶点[12]。除了市面上已经在流通的五种HDACs抑制剂之外，还有十多种没有经过临床考验，需要进一步改进。聚ADP核糖聚合酶有着保护染色体结构，加快基因转录，保持基因组稳定的作用，其中PARP-1可以采用碱基切除或修复的方法修复基因单链的损伤[13]。PARP抑制剂可以中断DNA单链的修复作用，还有一定的肿瘤活性抑制作用。基于这种原理的典型药物Olaparib早在2014年年底就已经上市，对于晚期卵巢癌有很好的治疗作用。不过因为PARP抑制剂同样也会影响正常细胞的基因修复功能，所以关于该抑制剂的副作用还需要进一步研究。CSC主要是肿瘤组织中主要负责繁殖的细胞亚群，它能够无限增殖，有着很强的分化更新能力，是导致药物抗肿瘤效果不好以及肿瘤复发的主要原因[29]。CSC有着比较复杂的增值通路，所以一些特定基因没法在上面表达。另外，CSC一般会存活在特殊的“微环境”中，该环境对CSC的生存十分重要，分化型肿瘤细胞分化成CSC的过程主要就是在这种环境下进行的，对该过程进行干扰，同样具有肿瘤治疗的作用[14]。CSC研究的难点之一就是CSC的比例并不高，但对CSC的研究一般需要大量的CSC。不过幸运的是，关于其的相关药物研究已经有很多种正处于实验状态，并且Vismodegib已被批准上市。三、靶向抗肿瘤药物的不良反应靶向性抗肿瘤药物虽然不具备细胞毒性作用，但由于分子靶向药物的制造过程和靶点的非特异性分布，不能对肿瘤细胞产生充分的选择性作用，而且由于个别人为因素，目前仍存在皮肤毒性、胃肠毒性、心血管毒性等常见副作用和一些严重的罕见副作用[15]。市面上的那些分子靶向抗肿瘤药物的副作用主要是对病人的胃肠道、皮肤和心血管产生副作用。（一）消化道毒性反应这类反应的症状与传统化疗方式引起的症状相似，包括恶心、呕吐、厌食、腹泻等症状，但发病率和严重程度均低于传统化疗，多数为1-2级，多数患者对该现象无不耐受性。（二）皮肤毒性反应皮肤毒性是常见于表面皮生长因子的受体（EGFR）分子靶向抗肿瘤药物，一般会用来治疗晚期的结直肠癌，其对皮肤的毒性反应主要是瘙痒，会引起皮疹、足部综合征、脱发等等。（三）心血管系统毒性反应心血管毒性主要表现为心肌梗死、高血压等等，在此类反应中，靶向抗肿瘤药物对肿瘤发生的影响大于靶向抗肿瘤药物对肿瘤的作用。（四）肝毒性反应肝脏是大多数靶向药物代谢的地方，胆红素升高、转氨酶升高和肝炎是肝毒性的特异性表现[16]。在使用溴乙酰化和伊马替尼治疗的前三个月，转氨酶通常会升高，转氨酶从3级升高到4级是1%至1.5%厄洛替尼、吉非替尼和肝中产生碱性烟。它在胆汁中被代谢和排泄，肝损伤在治疗期间可能发生。四、前景与展望抗肿瘤治疗的主要目标无疑是抗肿瘤靶向药物的开发。虽然单克隆抗体已成为治疗癌症的常用药物，但仍有发展空间。通过直接攻击肿瘤细胞、改变宿主免疫反应、转运细胞毒分子和重新启动细胞免疫，可以找到更好的抗体。RNA-Oncomir抑制剂是一种很有前途的癌症治疗策略[17]。基于作用目标的分类方法不仅目标明确，而且作用机理明确，给医学界的肿瘤治疗工作提供了更多的药物选择。在选择靶向药物的时候，有必要注重靶点、作用分子和调节分子这几个方面，以及对其疗效和毒性的评价，可能是未来肿瘤靶向药物的发展目标。通过DeMAND的方法可以解释细胞内蛋白质与蛋白质相互作用的计算机网络模型，可以检测细胞接触靶向药物时基因操纵的变化，为靶向药物实现肿瘤精确治疗提供有力保障。但必须认识到，靶向信号通路抑制剂只能在肿瘤严重活化的情况下提高治疗效率，而且靶向药物的不良反应和耐药性也不容忽视，因此需要合理的临床设计加以证明。尤其是在临床用药过程中，要保证用药的安全性，尤其需要药师的参与和临床用药的安全性。靶向药物的研发已经呈现“爆发式”的前进，推动了肿瘤的个性化治疗，也使全球靶向药物的市场规模变大，根据统计已经成为近几年的主流药物，从抗肿瘤的药物种类来看，靶向药物已占据了半壁江山了。当前不管是国外还是国内靶向药物都是一个研发的热点。参考文献[1]ZhongYunshuang，JiaChunyan，ZhangXinzhong，LiaoXiali，YangBo，CongYanwei，PuS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