2023中国儿童遗传性表面活性物质功能障碍疾病的诊断与治疗专家共识

遗传性表面活性物质功能障碍疾病(geneticdisordersofsurfactantdysfunction,GDSD)是由基因变异引起肺表面活性物质肺疾病(interstitiallungdisease,ILD)。PS由Ⅱ型肺泡上皮细胞 白(surfactantprotein,SP)-B、SP-C、ATP结合盒A家族成分3(ATP激因子(granulocyte-macrophagecolony-1.1PS的合成与代谢PS由重量占90%的磷脂和占10%的蛋白质调节肺泡表面张力。此外还有2种表面活性蛋白，SP-A和SP-D是亲水板层小体界膜上的跨膜蛋白ABCA3。板层小体的结构稳定也依赖功能正分被肺泡巨噬细胞吞噬和降解。肺泡巨噬细胞的分化成熟需要GM-CSF最终引起脂蛋白在肺泡沉积[2]。NKX2.1以及CSF2RA和CSF2RB,基因型和表型特征以及致病机制见表常见[5]。1。SP-A的编码基因SFTPA2变异可引起成人肺纤维化[3]2、临床表现GDSD的共同表现为足月新生儿或晚期早产儿发生RDS和/或儿童期，2.1新生儿期GDSD在新生儿期表现为RDS,主要是足月儿或晚基因类型密切相关。绝大部分的SFTPB变异以及大约60%的ABCA3变异，引起严重新生儿RDS,表面活性物质替代治疗无效，常导致死亡或需要肺移植[4]。大约40%的ABCA3变异，以及大部分SFTPC、NKX2.1脑-肺-甲状腺综合征，除了RDS,在新生儿期还可以出现力低下、甲状腺功能低下等临床表现或实验室检查异常[5]。发育落后。出生后第1年起病的ILD往往与GDSD有关[1-2],患儿常婴幼儿期的GDSD以检出SFTPC变异最常见[6]。SFTPC基因外显和预后也可以不同[7-8]。根据国外报道，3/4的病例在1岁前起病，超过一半出现慢性呼吸功能不全和生长发育落后性咳嗽和反复呼吸道感染，可出现杵状指/趾，10%的病例可无明显症状[9]。我国SFTPC变异患儿的临床表现同样如此，有文献报道7例患儿中的5例起病年龄<1岁，均表现为咳嗽、气促、呼吸困难、低氧血症，伴生长发育落后，其中4例有杵状指/趾[10]。ABCA3变异的临床表现和严重程度与变异位点的类型及其对蛋白表达的影响程度有关。如果2个等位基因都是功能丧失性变异(如无义变异和移码变异),将导致类似SFTPB变异引起致死性RDS;至少1个等位基因是相对温和的变异时(如错义变异),导致ABCA3功能降低而非完全丧失，多表现为暂时性新生儿RDS和/或儿童ILD,但往往的症状更重、治疗反应更差[4,11]。国内报道的ABCA3变异病例临床表现和严重程度个体间差异大，可表现为轻度呼吸和肺部CT有所改善呈慢性肺病状态[12-13],或治疗无反应最终行肺移植[14-15]。具有相同的ABCA3变异位点的不同患者，临床表型严重程度可以不同[12]。腺功能低下以及舞蹈病、共济失调、发育落后和肌表现为反复呼吸道感染、重症感染[16-17]。在国内报道的4例NKX2.1变异中，诊断年龄从新生儿至15岁，2例足月儿、2例32周早产儿；其中3例新生儿期有RDS,2例ILD存在氧依赖，2例反复肺部感染；4例语言和生长发育落后；2例牙齿发育不良，伴IgG水平下降，这2例为染其他基因缺陷的表型，如牙齿发育不良、体液免疫缺陷等[18-20]。有逐渐进展为肺纤维化的趋势，临床症状可能在某个阶段再现。ABCA3变异年长儿还可出现漏斗胸等胸廓畸形[13]。CSF2RA和CSF2RB变异引起遗传性肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP呼吸衰竭。国内报道1例3岁3月龄患儿，CSF2RA变异引起PAP,表现蛋白免疫调节等治疗仍无法拔管撤离呼吸机，所好转[23]。2.4成年期GDSD在成人主要表现为肺纤维化。GDSD是近20多3、辅助检查需获得诊断依据的患者。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)检查常用于排除感染等其他导致弥漫性肺病的病因以及辅影和囊泡影等间质性病变更加明显，最终可能出现肺纤维化[7,27-29]。ABCA3变异患者随访过程中可能出现漏斗胸[13,30]。CSF2RA和特征，通过CT表现难以区分不同基因型)。新一代测序(next-generationsequencing,NGS)已广泛应用，目前基因靶向测序(genepanel);全基因组测序可获得包括内含子在内更全系3人(患儿和父母)的样本进行一代测序验证。如有条件对家系3人都GDSD的致病基因、常见变异位点等遗传信息见表1。基因报告一般参照美国医学遗传学与基因组学学会(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)指南[32]对检测结果进行解读，良性5种情况。检出致病的变异位点，具有诊断意义。可能致病代表这个变异有90%~99%的可能性导致蛋白功能异常。检出可能致病的变异位点，ACMG指南评级为致病和可能致病的GDSD单核苷酸变异位点见附录A。如报告未检出有关的变异位点，还需要注意拷贝规全外显子测序可能遗漏的情况，进一步与基因测3.3肺活检和组织病理学基因测序只能检出60%～75%的GDSD[33],基因检测结果阴性或病情快速进展来不及等待基因测序结果的患者，仍需要肺活检和组织病理学检查。首选经胸腔镜肺活检；开胸手术肺活检创伤较大；经支气管透壁肺活检可能无法获得足够的肺组织样本，阳性率低[34];经支气管冷冻肺活检可获得较大的组织样本[35],但应用于儿童技术难度较大。参照指南[36]加工和处理肺组织标本，并留取见ATⅡ细胞增生、肺间质增宽、肺泡腔内存在泡沫状肺泡巨噬细胞和数量不等的颗粒状蛋白物质(图3)。脱屑型间质性肺炎(desquamativeofinfancy,CPI)、非特异性间质性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)、PAP等肺组织病理类能观察到几种病理模式。国外一组多中心、小于2岁的症状性肺病患儿的肺泡间隔增厚、间充质细胞增生而非炎性浸润，肺含蛋白成分物质38]ABCA3变异的病理类型主要为PAP、DIP和NSIP,其中PAP主要见于小婴儿[37,39],DIP更常见于表现为ILD的较年长儿童[30,40]。寻常型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia,UIP)但有病例报道ABCA3[25]以及SFTPC[26]变异患者的肺组织病理表不同程度的肺组织结构异常，如肺泡腔增大、肺泡结构简单化[16]。变异的板层小体结构紊乱且层次不良，存在泡状包涵体[41];NKX2.1乳白色液体，且其浑浊度随连续灌洗而逐渐下降(图4);光学显微镜检查沉积物可见大量无定形、过碘酸-雪夫(PA其他基因变异以及原发和继发性病因可引起PAP,因此BALF确诊PAP之实验室研究表明，BALF中的SP-B水平降低可能有助于筛查SFTPB变异，SP-C水平降低可见于SFTPC、SFTPB、NKX2.1或ABCA3变异[42],异常主要为限制性通气功能障碍，其用力肺活量及第1秒用力呼气容积下变，但肺功能仍较长时间保持正常[27,30]。诊断GDSD的临床线索：(1)足月儿或晚期早产儿发生RDS;(2)儿支气管肺发育不良的自然病程；(3)新生儿期发生RDS,好转后持续存在呼吸道症状；(4)ILD的临床表现，如慢性咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐受、低氧血症等；(5)体格检查出现吸气性三凹征、细湿啰音、异常呼吸音(附加音或爆裂音)、生长发育落后、杵状指/趾、胸廓畸形等；(6)指脉氧监测持续异常或反复血气分析发现不明原因低氧血症。增厚、网格影、囊泡影等，初步检查排除其他引起弥漫性肺病的病因后，4.1诊断标准(1)根据临床线索+检出ACMG评级为致病、可能致病的基因变异可做出基因诊断；(2)对于基因检测结果阴性者，必要时进一步行肺活检。临床线索+符合GDSD的肺组织病理类型，和/或电镜儿期起病的ILD,在送检基因前应根据我国儿童ILD病因诊断程序[43],(1)新生儿期起病的GDSD主要表现为新生儿RDS,需要与早产(2)婴儿期起病的GDSD主要表现为ILD,需要与感染、吸入性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、支气管肺发育不良、弥漫性肺泡出血综合征、5、治疗和管理度(SpO2)不低于0.92,如果合并肺动脉高压应达到0.94以上。鼻导管吸氧是最常用的儿童家庭氧疗方式，最大氧流量不超过2L/min,输出的量吸氧、呼吸机可提供更高浓度的氧气。家庭氧疗时，避免在家中吸烟，除了大剂量使用糖皮质激素和免疫抑制剂等需暂缓接种疫苗的情况合并急性感染时积极治疗，避免感染导致慢性肺病急性加重[44]。5.2药物治疗GDSD的病理基础是肺间质素、羟氯喹(Hydroxychloroquine)和小剂量大环内酯类药物。抗炎治糖皮质激素是首选的抗炎药物，常用泼尼松1～2mg/(kg:d)(或改善情况，通常在治疗4～8周时评估治疗反应，也可能在数天内观察到量糖皮质激素冲击疗法，甲泼尼龙10～30mg/(kg-d),连续3d,后续口服常规剂量泼尼松维持，1周左右初步评估疗效。糖皮质激素的疗程根据症状和肺部病变因人而异，控制病情后逐数年。短期大量应用糖皮质激素需注意消化和高血糖等不良反应；长期应用可能诱发或加坏死、生长发育障碍、青光眼、白内障和肾上腺皮岁以上儿童最高可达10mg/(kg:d)[47]。GDSD初始治疗也可以选查1次.的治疗[44],临床上一般与其他抗炎药物联合治疗。常用红霉素5～10mg/(kgd),每日1次；或阿奇霉素5mg/(kgd),每日1次；或10mg/ (kg·d),每周3d,疗程6个月至2年不等。大环内酯类药物的不良反表面活性物质替代和呼吸机辅助通气等治疗。CSF2RA、CSF2RB变异引5.4肺移植SP-B、SP-C、ABCA3或NKX2.1变异引起的严重GDSD,常规治疗无效者可进行肺移植。儿童肺移植目前仅在少数单位开展截至2021年我国6个移植中心共开展了18例儿童肺移植手术[49],1例ABCA3变异成功接受肺移植，目前仍存活[15]。国外资料显示，GDSD患儿婴幼儿期肺移植后5年生存率为56%,儿童期肺移植后5年生存率为79%。肺移植远期并发症主要为高血压、移植后闭塞性细支气管炎、移植后淋巴组织增生症及肾功能不全等[50]。有报道1例CSF2RB[51],其他GDSD移植后无复发[50]。有报道造血干细胞移植后肺病好转[52-53]。正异常基因或使其失活),或体内导入外源性正常基因并表达，在细胞和动物实验水平均有成功的报道[54]。5.7管理GDSD需要长期治疗和管理。定期评估临床症状以及呼吸、心率、SpO2、肺功能、胸部CT以及心脏超声(监测肺动脉高压);监测生长发育情况，药物不良反应。可根据病情后1、2、3、6和12个月随访，病情稳定后可年度随访监测。6、预后SFTPB变异多表现为严重RDS,如不进行肺移植，绝大多数在3～6SFTPC变异具有可变外显率和表现度，即使携带相同的致病位点，不进展缓慢，可能存在稳定的慢性肺病，生存质量尚可ABCA3变异导致新生儿RDS,或儿童ILD,预后与ABCA3变异类型有关。功能完全丧失性变异导致严重RDS,多在出生后第1年内死亡或者ILD,晚发型ILD的预后有个体差异[55].但5岁前的死亡率仍然相当高，部分患者最终也需要肺移植[4]。最近欧洲多中心研究表明，ABCA3变异存活超过1年的患儿中(平均年龄6.3岁),82%(36/44)没有肺移植不同程度的呼吸系统症状