磺胺醋酰钠的合成

./磺胺醋酰钠的合成一、磺胺醋酰钠概述简介磺胺醋酰钠又名：磺胺乙酰钠,磺醋酰胺钠,SulphacetamideSodium,AlbucidSoluble,SA-Na等。英文名:SulfacetamideSodiumEyeDrops。化学名N-[<4-氨基苯基>-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物,化学结构式：本品为白色结晶性粉末；无臭味、微苦、易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。磺胺药是一种广谱抑菌剂,用于治疗感染。磺胺药与对氨基苯甲酸<PABA>结构相似,二者竞争抑制了细菌酶二氢叶酸合成酶。对酶抑制的结果阻碍了二氢叶酸的合成,减少了四氢叶酸的代活动,使嘌呤、嘧啶核甙及脱氧核糖核酸合成辅助因子<cofactor>减少,从而抑制细菌的生成和繁殖。

适应症主要用于由易感细菌引起的表浅性结膜炎、角膜炎、睑缘炎等；也用于沙眼和衣原体感染的辅助治疗,霉菌性角膜炎的辅助治疗,以及眼外伤、慢性泪囊炎,结膜、角膜及眼手术的前、后预防感染。

注意事项病人对一种磺胺药过敏,也可以对本品过敏,对碳酸酐酶抑制剂过敏的病人,对磺胺药也过敏。

二、目的要求1.通过本实验,掌握磺胺类药物的一般理化性质,并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯的目的。2.通过本实验操作,掌握乙酰化反应的原理。三、实验原理合成路线如下：四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数和性质物质分子量熔点/℃性质磺胺172.21溶于氢氧化钠水溶液磺胺醋酰214.24182-184微溶于水<150:1>,溶于无水乙醇<15:1>,pKa1<芳伯氨基>:1.8,pKa2<磺酰氨基>：5.4磺胺醋酰钠236.23257易溶于水<1.5:1>,微溶于96%乙醇仪器：100ml三颈瓶、回流冷凝管、温度计、烧杯〔100、50ml、磁力加热搅拌器、抽滤瓶、布氏漏斗、水泵、玻璃棒试剂：磺胺17.2g、醋酐13.6g、氢氧化钠溶液〔22.4%、77%、20%、浓盐酸、蒸馏水、活性炭五、实验方法1、原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比磺胺CP17.2g0.11醋酐CP13.6ml0.1421.42氢氧化钠22.4%22ml0.11251.13氢氧化钠77%12.5ml0.19251.9氢氧化钠40%适量氢氧化钠20%适量2、操作2．1、磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒及温度计的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氢氧化钠22mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后,滴加醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL〔首先,加入醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL；随后,每次间隔5min,将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入,每次2ml。加料期间反应温度维持在50～55℃及pH12～13；加料完毕继续保持此温度反应30min。反应完毕,停止搅拌,将反应液倾入100mL烧杯中,加水20mL稀释。用36%盐酸调至pH7,于冰水浴中放置30min,并不时搅拌析出固体,抽滤固体,用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH4～5,抽滤,得白色粉末。用3倍量〔3mL/g10%盐酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10min,抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。干燥,测熔点〔mp.179~184℃。若产品不合格,可用热水〔1:12.2磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于50mL烧杯中,于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解,溶液pH为7～８,趁热抽滤,滤液转至小烧杯中冷却,析出结晶,抽滤〔用丙酮转移,压干,干燥,称重并计算收3、附注3.1、本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同的浓度,在实验中切勿用错,否则会导致实验失败。3.2、滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行,每滴完一种溶液后,让其反应5min后,再滴加另一种溶液。滴加是用玻璃吸管加入,滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。以使反应液始终保持一定的pH值〔pH12~13。3.3、反应中保持反应液pH在12～13之间很重要,否则收率将会降低。3.4、再pH7时析出的固体不是产物,应弃去。产物再过滤中,切勿搞错。3.5、再pH4～5析出的固体是产物。3.6、在实验中,溶液pH的调节是反应能否成功的关键,应小心注意,否则实验会失败或收率降低。3.7、最后须趁热过滤,漏斗应先预热。若滤液放置后较难析出结晶,可置电炉上略加加热,使其挥发去一些水分,再放冷析晶。3.8、将磺胺醋酰制成钠盐时,应严格控制20%NaOH溶液的用量,按计算量滴加由计算可知需2.3gNaOH,即滴加20%NaOH11.5mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若20%NaOH的量多于计算量,则损失很大。必要时可加少量丙酮,以使磺胺醋酰钠析出。六、其它合成线路和改进方法在磺胺醋酰钠制备过程中,采用20％NaOH水液与磺胺醋酰成盐,操作繁琐,需要90℃的水浴加热,需不断测pH值,调整到pH7~8后趁热过滤,滤液要用冰盐浴冷却析晶,在实验教学过程中,发现严格按上述步骤操作,仍很难得到产品,因磺胺醋酰钠易溶于水。根据磺胺酷酰钠略溶于乙醇的物理性质,用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液,并按计算量进行投料。通过实验验证,此步改进使操作简单化,避免了热水浴、冰盐浴,只需在室温中进行,所用乙醇可通过蒸馏回收,重新利用,更为可贵的是,成盐一步收率可达98％以上,通过定性分析,与磺胺醋酰钠一致.改进后的合成路线如下：实验步骤1、磺胺醋酰的制备。在装有搅拌棒及温度计的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氢氧化钠22mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后,分次加入醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL〔首先,加入醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL；随后,每次间隔5min,将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入。加料期间反应温度维持在50～55℃及pH12～13；加料完毕继续保持此温度反应30min。反应完毕,停止搅拌,将反应液倾入100mL烧杯中,加水20mL稀释。用36%盐酸调至pH7,于冰水浴中放置30min,并不时搅拌析出固体,抽滤固体,用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH4～用3倍量〔3mL/g10%盐酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10min,抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。干燥,测熔点〔mp.179～184℃2、磺胺醋酰钠的制备制备5％NaOH乙醇液100nd<备用>。将磺胺醋酰,移人100ml烧杯中,用量杯量取5％NaOH乙醇液4Oml倒人烧杯中,室温搅拌至固体完全溶解,在水浴中蒸去乙醇,析晶,干燥得磺胺醋酰钠,计算收率。3、实验流程图〔1、磺胺醋酰的制备〔2、磺胺醋酰钠的制备七、药物鉴别及结构确证鉴别1.取本品药约0.1g,加蒸馏水3ml溶解后,加硫酸铜试液5滴,即产生蓝绿色沉淀。2.取本品药约0.1g,加蒸馏水3ml溶解,做钠盐的鉴别反应。〔1取供试液少许,加醋酸氧铀锌试液,即产生黄色沉淀。〔2用盐酸润湿的铂丝蘸取供试液,在无色火焰中燃烧,火焰即显鲜黄色。结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。注：磺胺醋酰的制备过程中存在的反应如下八、问题及讨论1.为什么会生成双醋酰胺？答：因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度,1位弱酸性+强碱→盐,使得一位电子云密度增大。2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的,该反应为放热反应,多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值,因为碱性环镜下副产物少主产物多。3.酰化液处理的过程中,pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。4、为什么在10%盐酸中有不溶物析出？答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解,而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基,不能和盐酸成盐故析出。5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH7~8?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明,显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠,若有微量不溶物,可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量,因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下,易氧化水解而致产量和质量下降。6、反应碱性过强其结果磺胺较多,磺胺醋酰次之,双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为什么？答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时,反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来,所以该反应必须控制好pH值。7、将磺胺醋酰制成钠盐时,为什么要严格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时,必须要严格控制22.5％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％NaOH的量多,则损失很大。必要时可加少量丙酮,使磺胺醋酰钠析出。8、磺胺类药物有哪些化学性质？答：〔1．酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺,呈弱碱性；有磺酰氨基,显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性,可与酸或碱成盐而溶于水。〔2．自动氧化反应本类药物含芳香第一胺,易被空气氧氧化。〔3、芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺,在酸性溶液中,与亚硝酸钠作用,可进行重氮化反应,利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下,生成橙红色偶氮化合物,可作本类药物的鉴别反应。〔4、与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛〔如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等缩合成具有颜色的希夫碱.〔5、铜盐反应磺酰氨基上的氢原子,可被金属离子〔如铜、银、钴等取代,生成不同颜色的难溶性沉淀,可用于鉴别。9、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同,在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶,过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶,过滤后弃去溶液。10、"洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH4～5,抽滤,得白色粉末。"这一步骤可不可以省去,直接往"滤液与洗液合并液"中加三倍量的10%盐酸,再进行后面的操作？九、相关资料磺胺类药物的作用机制Wood-Fields学说〔代拮抗学说认为磺胺类药物之所以能抑制细菌生长,是因为这一类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸〔PAPB,使其蛋白质合成受阻。这一学说得到了近代分子模型实验的支持,即磺胺类药物的分子形状、大小及电荷分布于PAPB相似,因此能与PAPB竞争二氢叶酸合成酶,使细菌二氢叶酸的合成受到干扰,最终影响细菌蛋白的合成,阻碍其生长。十、参考文献[1].