炎症与肿瘤的相关性机制研究进展

炎症与肿瘤的相关性机制研究进展

炎症与肿瘤关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实,25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进了肿瘤进展,它们都存在于大多数肿瘤的微环境中。人类对肿瘤起源认识的不断提高,使得对恶性细胞的靶向性治疗取得了一系列进展。对于肿瘤相关性炎症通路的理解使人们开始靶向于肿瘤微环境中的炎症成分进行协同治疗。目前此方面已在进行临床前和临床早期研究,虽然取得了一些进展,但是仍有很多重要问题不清楚。本文就炎症和肿瘤之间的分子通路以及这些通路在肿瘤进展过程中如何抑制机体的肿瘤免疫功能,肿瘤相关的炎症如何在多个方面影响恶性肿瘤,包括癌细胞的增殖和存活,血管新生,肿瘤转移,肿瘤对化疗药物和激素的反应等方面进行综述。1性通路的诱导炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路:外源性通路,由增加肿瘤风险的炎症诱导(如炎症性肠道疾病);内源性通路,由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致(如致癌基因)。1.1慢性炎症与肿瘤流行病学研究证实,约25%的肿瘤由炎症发展而来。炎症可以是由微生物感染引起,也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。在胃肠道,幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。在胆管,华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌,居全球肿瘤死亡率第三位。非感染引起的慢性炎症也与癌变相关,食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。临床研究发现,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。所以,越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。炎症微环境有直接的致突变作用,其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮,可以产生诱变剂,如过氧化亚硝酸盐,与DNA反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。巨噬细胞和T淋巴细胞可以释放TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子,加速DNA损伤。另外,炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移。1.2ras-raf信号通路控制肿瘤中病理组织学因子研究发现,炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中,也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。人们猜想,在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。蛋白酪氨酸激酶由致癌基因编码。一项关于人乳头状甲状腺癌的临床研究发现,在乳头状甲状腺癌的发病早期,常有编码蛋白酪氨酸激酶RET的基因所在的染色体的重排。新鲜分离的人甲状腺细胞,RET的激活诱导了一个与炎症过程中表现相似的转录程序。RET激活了编码各种细胞因子的mRNA转录。在肿瘤组织活检标本中,可以检测到RET激活的炎症过程的主要蛋白成分,这些炎症分子在伴有淋巴结转移的肿瘤中含量多于没有淋巴结转移的肿瘤,这说明促进肿瘤发生的早期基因变化直接促进了炎症微环境的形成。在人类肿瘤中,RAS家族成员是最易发生突变的显性基因,而RAS-RAF信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。MYC是在多种人肿瘤中过表达的转录因子,该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面,除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑,炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。在小鼠MYC依赖的胰岛β细胞癌,血管新生首先由MYC诱导的炎症因子IL-1β引发。MYC激活了几个趋化因子的转录,它们对肥大细胞有募集作用。肥大细胞驱动了血管新生,在这种情况下,它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。肿瘤抑制蛋白也影响炎症调节因子的生成,如VonHippel-Lindau(VHL)、转化生长因子-β(TGF-β)和与张力蛋白同源磷酸酶(PTEN)。VHL是作用于缺氧诱导因子(HIF-1α)降解的分子复合物的一个成分。HIF-1α增加了细胞和组织对于缺氧的适应性反应,包括血管新生。在人肾细胞癌中它也与转录因子核因子-κB(NF-κB)相互作用,使炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-α)和化学趋化因子受体CXCR4的生成上调。多种癌基因如编码蛋白酪氨酸激酶,RAS和RAF,转录因子和肿瘤抑制蛋白,在炎症转录中起协同作用。1.3k-ras基因突变关于RAS和MYC家族成员的研究显示,致癌基因诱导了有促肿瘤作用的组织微环境的形成(内源性通路)。但是这些发现还不能解释癌基因与增加肿瘤进展的炎症条件(外源性通路)之间的相互作用。胰腺癌中可能存在这种相互作用,研究表明,成年小鼠可以抵抗突变的K-ras诱导的胰腺癌,诱导胰腺上皮细胞瘤和侵袭性导管癌的形成需要轻度的慢性胰腺炎和K-ras突变的共同作用。所以,虽然RAS-RAF通路能一定程度地引发促肿瘤炎症,但外源性的炎症条件(胰腺炎)对于胰腺癌形成仍是必要的。2炎症因素与炎症细胞在肿瘤微环境中的作用2.1nf-b在肿瘤细胞及炎症细胞中的作用涉及肿瘤相关性炎症的分子中,主要包括转录因子(如NF-κB、信号传导激活转录因子STAT3和HIF-1α)及化学趋化因子,细胞因子(如IL-1β,IL-6,IL-23和TNF-α)以及环氧合酶(COX2)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等。NF-κB是自然免疫和炎症的重要调节因子,也是内源性促肿瘤因子。NF-κB在肿瘤或潜在的肿瘤细胞以及炎症细胞中都是很重要的,NF-κB激活了编码炎症因子、黏附分子、前列腺素合成酶通路中的酶COX2、iNOS和血管生成因子。此外,NF-κB的一个重要功能是通过诱导抗凋亡基因(BCL-2)的表达促进细胞的存活。在NF-κB与HIF-1α之间存在相互作用和代偿通路,将自然免疫与对缺氧的反应联系起来。研究显示,存在典型的肿瘤相关性炎症的组织中(如胃肠道和肝),NF-κB与肿瘤的发生和进展有关。编码髓系IKK-β的基因失活抑制了肠道肿瘤相关性炎症以及肠炎相关性肿瘤。在肿瘤细胞和炎症细胞中,STAT3的激活涉及肿瘤形成和凋亡的抑制。通过对树突细胞的成熟和免疫反应的抑制,肿瘤细胞STAT3的激活增强了肿瘤逃避免疫系统的能力。化学趋化因子与肿瘤细胞的运动、侵袭及存活密切相关。2.2小鼠细胞中tams和相关细胞的生成大多数肿瘤存在白细胞的浸润、形态大小、组成和分布的改变。它包括肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和相关细胞如肥大细胞和T细胞。研究表明,这些骨髓来源的细胞成分与致癌和肿瘤侵袭、转移相关。TAMs是白细胞浸润的重要成分,在小鼠和人肿瘤中的TAMs和相关细胞通常是M2表型,它有促肿瘤生长、组织重塑、促血管新生和抑制获得性免疫的特性。来自肿瘤调节性T细胞或肿瘤细胞自身的信号(包括巨噬细胞集落刺激因子M-CSF、IL-10和TGF-β)可能与浸润到肿瘤的巨噬细胞向M2表型转化有关。肿瘤的生长需要血管新生,白细胞浸润也与血管新生有关。血管内皮生长因子VEGF和相关分子吸引、募集单核细胞到肿瘤原发病灶和转移灶。募集而来的白细胞通过分泌促血管新生因子间接促进血管新生(非VEGF依赖)。抑制白细胞的募集也可间接起到抗血管新生的作用。3树突细胞与获得性免疫获得性免疫系统执行免疫监视和清除新生肿瘤的作用。先天性免疫反应对于获得性免疫反应的启动是重要的。炎症和获得性免疫之间既相互联系又相互矛盾。近来有研究显示,TLR适配子MyD88(涉及先天性免疫)在促肿瘤进展中起着重要作用,而且在同一肿瘤模型中,获得性免疫和炎症诱导的癌变并存。在小鼠人乳头状瘤模型中,肿瘤间质中显示有抗体,这些抗体结合到细胞外基质中不确定的分子,激活炎症反应,促进肿瘤进展。临床肿瘤研究证实,获得性免疫的重要启动因子——树突细胞的分化和激活可以被肿瘤微环境中的IL-10所抑制。此外,肿瘤组织通常有调节性T细胞浸润,抑制先天性和获得性免疫反应。所以,在肿瘤相关性炎症,有多条通路涉及肿瘤免疫的抑制,这些通路的相互关系是否可以作为治疗靶点还需要进一步研究。4影响肿瘤活性的因素乳腺癌和前列腺癌中,性激素通过一个经典的通路调节肿瘤的进展,并且已经成为干预治疗的靶点。然而,近期研究已经发现性激素和肿瘤之间存在尚未探明的联系。前列腺癌是雄性激素依赖性肿瘤,对于激素刺激的敏感性由选择性雄激素受体的调节因子所调控。肿瘤微环境中的巨噬细胞产生的炎性细胞因子IL-1β将这些受体调节因子从抑制转化为激活。女性对于某些肿瘤(如肝癌)不易感,它们一般不是性激素的靶器官。在一个肝癌的小鼠模型研究中,肿瘤敏感性的性别差异是由于巨噬细胞对于雌二醇反应后产生的IL-6含量的下调。此外,雄性小鼠在致癌物导致的组织损伤(可以通过激活MyD88-依赖的TLR/IL-1受体信号通路诱导IL-6生成)引起的反应中,IL-6含量可以达到更高。所以,在两个经典的促肿瘤通路——炎症和性激素之间存在联系。5其他功能的趋化因子受体肿瘤相关性炎症不仅存在于肿瘤的早期阶段,炎症调节因子和炎症细胞也涉及恶性细胞的迁移、侵袭和转移。趋化因子受体和它们的配体通过影响细胞运动性、侵袭力和存活,趋化了炎症、肿瘤和组织稳态过程中细胞的运动。很多细胞在转化时表达趋化因子受体,利用趋化因子帮助它们移行并存活于原发肿瘤的远距离位点。例如,趋化因子受体CXCR4和它的配体CXCL12对于细胞运动有重要作用。CXCR4通常表达于恶性细胞,人原发性肠癌、乳腺癌、肝癌和食管癌中CXCR4的表达量与淋巴结转移的程度有关。其他功能性的趋化因子受体也由一系列恶性组织细胞表达,涉及器官特异的转移。如CCR7的表达与淋巴结转移相关,CCR9的表达与黑色素瘤转移到小肠有关。恶性黑色素瘤的高转移性与黑色素瘤细胞中这些受体的高表达相关。恶性细胞如何获得趋化因子受体表达?自分泌和旁分泌细胞外信号以及先天和后天的改变可能与此有关。例如,VHL的突变和RET染色体重排诱导了细胞CXCR4的表达。通常不表达这些受体的上皮或间充质细胞,趋化因子受体的表达是细胞恶性化的表现,甚至出现在细胞恶性化的早期阶段。炎性因子TNF-α,IL-1β和IL-6增加恶性细胞的侵袭能力,可能由于这些细胞因子使趋化因子受体表达上调所致。卵巢癌细胞自分泌的TNF-α上调了功能性的CXCR4的表达,稳定敲除编码这个细胞因子的mRNA可以降低CXCR4和CXCL12的表达,抑制卵巢癌的腹腔播散。肿瘤中的其他细胞也影响肿瘤晚期中此过程,在巨噬细胞缺失的情况下,肿瘤正常进展,但没有肺转移。转移的机制涉及肿瘤细胞M-CSF和巨噬细胞表皮生长因子旁分泌环,以及肿瘤细胞和TAMs细胞的直接相互作用。在卵巢癌模型中,炎性巨噬细胞增加了肿瘤细胞的腹腔播散和转移播散。巨噬细胞和肿瘤细胞的共培养增加了肿瘤细胞的侵袭力。总之,化学趋化因子和细胞因子调节恶性细胞和浸润的白细胞之间的自分泌和旁分泌之间的相互作用。这些相互作用增加了恶性细胞的移行、侵袭和存活。它们也影响着原发瘤和转移瘤的生长。6tlr4在肿瘤治疗和放疗中的作用虽然很多实验和临床结果都显示炎症有促肿瘤作用,但是也有结果并不支持这个结论。例如,很多显著的慢性炎症反应如牛皮癣与皮肤癌没有关系。而且,在某些肿瘤或者某些肿瘤亚型,炎症细胞与预后良好有关(如肠道肿瘤中的噬酸细胞,在乳腺癌的一个亚型和胰腺癌中的TAMs)。这些观察可能反应炎症细胞不仅破坏正常组织细胞,而且也破坏肿瘤细胞。例如,虽然在多数情况下,巨噬细胞起促肿瘤作用,但适当激活时,巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞,并引发以作用于血管壁为中心的肿瘤破坏性炎症反应。牛皮癣是一种辅助性T细胞调节的疾病,涉及皮肤中中性粒细胞和单核细胞的大量增多,后者可能衍变为具有抗肿瘤作用的M1表型的巨噬细胞,使得牛皮癣中的炎症并没有促进皮肤肿瘤的发生。肿瘤相关性炎症的双重作用(促肿瘤和抑制肿瘤)受组织类型所影响。在一个皮肤肿瘤模型,NF-κB的过表达抑制了侵袭性的表皮瘤,而在实验性肝癌和肠癌,阻断NF-κB活性抑制了肿瘤的进展。自然免疫反应可以促发抗肿瘤的保护性反应。早在19世纪末即有研究者观察到有些肿瘤患者的肿瘤病灶有严重术后感染时,机体产生自发的、持续的肿瘤抑制作用。这种获得性免疫反应有助于化疗或放疗的成功,研究显示,乳腺癌治疗后,濒临死亡的肿瘤细胞能够以TLR4和MyD88依赖的方式产生抗原交互呈递给树突细胞,也通过一个“死亡信号”刺激了保护性的免疫反应。然而,TLR4突变的小鼠中生长的肿瘤,化疗和放疗的有效性下降。而且,TLR4突变的乳腺癌患者有更高的转移率。在抗癌治疗中,有益的免疫反应被激活的确切机制还没有完全清楚。发现一个有效的刺激,可以将促肿瘤微环境(TH2细胞和M2巨噬细胞)转化为抑制肿瘤的微环境(TH1细胞和M1细胞),并且了解所涉及的信号机制是非常重要的。7临床试验的药物炎症在肿瘤发生、发展中的重要作用使其成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。即便是对最精确的靶点药物,恶性肿瘤细胞也可能变得耐药,针对恶性细胞和肿瘤组织微环境中的炎症细胞进行联合用药可能是更加有效的,可能引发对于转化细胞的长效的获得性免疫。IL-6、IL-6受体、CCL2、CCR4、CXCR4的拮抗剂用于上皮和造血系统恶性肿瘤已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。CXCR4的拮抗剂如CTCE-9908、AMD3100、MSX-122已进入临床试验Ⅰ/Ⅱ期,主要用于肝癌及造血系统肿瘤的治疗。TNF-α拮抗剂用于晚期肿瘤患者的临床试验(Ⅰ/Ⅱ期)结果显示可以稳定病情,TNF-α的单克隆抗体Infliximab治疗肾细胞癌的试验进入临床Ⅱ期。沙立度胺及其结构类似物lenalidomide,已经被FDA批准用于晚期骨髓瘤的治疗,lenalidomide可以抑制几个炎症因子的生成,与地塞米松联合应用于晚期骨髓瘤治疗中,显示出疗效。很多研究者针对STAT3设计的一些小分子拮抗剂在临床前实验中显示了较好的抗肿瘤作用。除此之外,临床实验证明,阿司匹林和选择性COX2抑制剂celecoxib、rofecoxib可以降低肠癌的风险。而celecoxib、rofecoxib这类药物的最大问题是增加心血管疾病的风险。虽然临床前实