多囊卵巢综合征的发病机制及不孕症的研究进展

多囊卵巢综合征的发病机制及不孕症的研究进展

多囊卵巢综合征（iu）是发育期女性最常见的繁殖疾病之一。该病于青春期开始，主要特征是长期卵巢障碍、雄激素过多和多囊卵巢综合征。典型临床表现包括不同程度的月经异常(月经稀发、量少、闭经、功血)、不孕、多毛、痤疮、肥胖、卵巢多囊性改变等,并伴有随着年龄增长而日益明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症、高脂血症等。PCOS在全球及国内患病率呈增高趋势,育龄妇女患病率为5%~10%,甚至有报道显示发病率高达20%,在临床妇科内分泌疾病患者中占20%~60%,在闭经妇女中约占25%,在因不孕症行辅助生殖技术(invitrofertilization,IVF)助孕患者中约占50%。其病理特征主要表现为窦前卵泡发育过多而优势卵泡发育受阻,卵巢血管增生引起的卵巢增大,包膜增厚等病理改变。PCOS的发病机制非常复杂,目前已经认识到PCOS是涉及内分泌、代谢和遗传等许多因素的内分泌与代谢紊乱的疾病。而其所引起的不孕症是现代社会面临的严重问题,目前关于P-COS所致不孕的研究主要集中在其所引起的高雄激素血症、高胰岛素血症等内分泌紊乱,以及局部卵泡发育障碍、局部调节因子异常等的研究方面。减肥、抗雄激素治疗、诱发排卵是目前治疗PCOS不孕的主要手段。然而仍然有一部分患者治疗效果较差,生化妊娠及自然流产率较高,究其原因除考虑黄体功能障碍以外还可能与其子宫内膜(主要是内膜容受性)有关。近年来研究发现子宫内膜不仅是卵巢激素作用的靶器官,也具有表达许多因子和受体以调节自身功能,如同源框基因A10(HOXA10)、葡萄糖转移因子(GLUT4)、局部IR蛋白、促生长因子(IGF-1)、雌激素受体等,直接或间接影响子宫内膜的增值与分化使子宫内膜容受性改变,从而干扰正常受孕,影响妊娠结局。高胰岛素血症及高雄激素血症是PCOS患者主要的内分泌紊乱特征,更有可能是引起PCOS患者局部病理变化的病理生理基础。胰岛素通过胰岛素受体介导的信号通路发挥一系列作用。而抗苗勒管激素(AMH)作为卵巢局部一种调节因子(主要与卵泡生长发育有关)及其所作用的受体近年来成为研究热点。因此许多学者致力于两种受体与PCOS局部病变关系的研究,并取得了一定的相关结果。现综述如下:1riis在pcos中的表达胰岛素由人体胰岛B细胞分泌,对杨体生长发育等发挥重要的调节作用,是体内惟一的降糖激素。胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)是指胰岛素的外周靶组织对胰岛素的敏感性和反应性降低,即欲达到正常胰岛素生理效应需要超常量的胰岛素(INS),从而发生代偿性的高胰岛素血症。那么,胰岛素抵抗又是怎么发生的呢?让我们先来了解一下INS的作用途径。胰岛素与细胞表面胰岛素受体(insulinreceptor)结合后,受体结构即发生变化,并激活受体内酪氨酸激酶活性,受体磷酸化后的激酶活性明显增强,随后细胞内产生各种信号,进一步调节酶的活性,使细胞具有摄取和利用葡萄糖的能力。在胰岛素信号传导的过程中,任何环节出现问题都将产生IR。目前除少数胰岛素受体基因突变所致的遗传综合征(如黑棘皮病)外,其基本的lR机制仍不清。那么IR在PCOS中又是怎样的呢?近年来,在PCOS的进一步研究中发现许多临床和实验现象用性腺轴功能异常无法解释,如:(1)大多数患者存在糖代谢异常,PCOS患者糖尿病的发生率较正常高7倍,发病时间也提前近30年;(2)不同种族患者临床表现有差异,但IR表现却是共同的;(3)单用促黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(HCG)能诱导动物多囊卵巢,但并不出现PCOS一系列的生化表现,加用胰岛素后则可诱导出典型的PCOS动物模型;(4)用胰岛素增效剂可改善PCOS特征性的高雄激素血症及高黄体生成素血症,促进卵泡成熟、排卵及怀孕。基于这些现象,国内外学者对PCOS的本质及其发病机制逐步有了新的认识,越来越多的学者认为:IR及高胰岛素血症(HI)不仅是PCOS的重要生化特征,而且可能是PCOS发生的主要病理基础。目前对胰岛素抵抗发生机制的研究可分为三类:胰岛素受体前因素,受体缺陷,受体后因素。近年来,受体因素吸引了越来越多的关注,因为受体在整个胰岛素信号传导中起到了从细胞外过渡到细胞内的作用,它的自主磷酸化启动了INS在细胞水平的作用,并在INS的信号传导中发挥着重要作用。国外己经有研究提示受体水平的缺陷为PCOS发生IR的主要原因。朱亮等在研究DHEA诱导的SD大鼠模型INSR基因的研究中也发现PCOS胰岛素抵抗的发生不仅发生在受体后水平,胰岛素受体本身也存在着异常。5%~50%的PCOS患者有黑棘皮症,此症是中重度IR的非特异性标志,有研究证实它的发生与胰岛素受体异常有关。胰岛素受体是一种糖蛋白,有两个Q-亚基和两个p-亚基,通过二硫键相连,Q-亚基位于胞外,与胰岛素结合,p-亚基由胞外延伸到胞内,受体的自身磷酸化作用就发生在p-亚基,并由p-亚基开始激活细胞内的一系列信号传导,因此,在受体后的信号传导中起关键作用的是受体的p-亚基,它的异常可能会引起胰岛素受体传导胰岛素信号异常,导致PCOS患者胰岛素抵抗的发生。PCOS患者除了全身性的胰岛素抵抗外也存在着局部胰岛素抵抗,在女性生殖系统中主要表现为卵巢及子宫。尧良清等研究发现在不对称性PCOS患者中,B-INSR在PCOS侧卵巢间质细胞上表达明显升高,放大INS信号;在卵泡内膜细胞上表达明显下降,弱化INS信号,这种卵巢局部INSR信号异常可能是PCOS发病的又一局部因素。姜艳华等研究发现分泌期子宫内膜胰岛素受体表达PCOS组低于对照组。然而对于胰岛素受体在子宫内膜的表达仍需进一步研究及论证。2amh与卵巢发育的关系抗苗勒管激素(Anti-müllerianhormone,AMH)于1953年由Jost发现,由睾丸未成熟sertoli细胞分泌,具有使雄性胚胎苗勒氏管退化的作用。20世纪80年代,AMH由Picard等从牛胚胎睾丸中克隆提取,之后其受体基因也从兔、鼠及人类中克隆提取,其功能逐渐被研究认识。近年来发现,AMH是转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员之一,在卵巢卵泡的颗粒细胞中表达,调控卵泡的生长和发育,在正常卵泡的始基募集和周期募集中起着重要的作用,可以作为卵巢功能储备的一种重要评价指标。AMH主要是通过其受体AMHR发挥其生物学效应,主要有AMHRⅠ型受体、AMHRⅡ型受体两种。目前已明确是Ⅱ型受体。人类AMHRⅡ型受体基因总长7.6kb,位于12号染色体长臂,有11个外显子。目前关于AMHR的研究多集中在卵巢局部及动物实验的研究阶段。而且文献报道较少,意见不一。汪慧等研究PCOS与AMH及其Ⅱ型受体关系时发现PCOS组患者卵巢组织切片早期生长卵泡及窦卵泡数增加,初级卵泡和次级卵泡颗粒细胞AMH蛋白表达增强,各级卵泡颗粒细胞均无AMHRⅡ蛋白的表达,提示AMH与PCOS患者卵巢早期卵泡发育异常可能有关,而AMHRⅡ可能不参与AMH调控PCOS患者的卵巢卵泡发育。Catteau-Jonard等研究认为在PCOS中,除了卵巢膜细胞失调导致的高雄激素血症外,可能存在颗粒细胞的失调。AMHR、FSHR和AR的表达在PCOSGCs中可能存在着改变。而关于卵巢其外的部位已有报道在人大脑组织中与转化生长因子-β(TGFβ)的激活相关的BM-PR-IB(也称为BMPR1B与Alk6)和Smad5依赖的信号转导通路控制着neuroserpin转录,并推测是抗苗勒激素(AMH),转化生长因子-β家族的成员,促进人工培养神经元中neuroserpin的表达,而不是星形胶质细胞。从而间接证明在卵巢以外的组织中可能存在着AMH所作用的受体。而且Picard和Belville在研究AMH与卵巢肿瘤的试验中发现,AMHRⅡ在卵巢非上皮肿瘤比上皮肿瘤表达更高水平。并支持MIS/AMH可作为一种生物调节剂。基于以上研究,那么在PCOS不孕患者局部生殖器官(卵巢子宫内膜)的病理变化与AMHR的表达是否有关仍是一个亟待研究探讨的问题。3基因组织与表观遗传的关系随着科学技术的不断发展,人们对于PCOS发病机制的探讨逐渐转移到基因组学上来,试图从基因水平上探讨其病因。Tucci等发现来自PCOS患者INSR附近的一个标记D195884基因与PCOS的发病有关,其位于染色体1gPI3.3区域内,定位在距胰岛素基因ICm的端粒处,提示该位点应作为PCOS重要候选基因。Siegel等发现INSR基因外显子17区的His1058(C/T)单核苷酸多态性的T等位基因与瘦型PCOS患者显著相关。上述多项研究均提示INSR基因的改变对于PCOS的发病可能有重要作用。近代研究表明PCOS是遗传与环境相互作用的具有多种异质性的疾病。在调查PCOS患者遗传家系的信息中发现在患者直系亲属中虽有较高的发病率,但其表现不同,甚至只有患者本人表现出相关症状,即使在单卵双胎个体中其表型也不尽相同。随着表观遗传学的发展,环境在遗传中得作用逐渐被大多数学者认识与接受。表观遗传是环境与遗传相互作用中最可能的中介,是环境因素导致PCOS发病的最合理机制。最为常见的一种表观遗传学修饰就是基因DNA甲基化,研究显示DNA甲基化在人类疾病的发生中起着重要作用。启动子区域CpG岛的甲基化与基因的转录抑制有关,或许在PCOS患者中也存在着相似的机制:PCOS者胰岛素受体基因、抗苗勒管素受体基因的甲基化改变导致了其受体数目或者结构的改变,从而影响着患者局部组织的病理变化。而PCOS患者INSR基因是否有DNA甲基化等表观遗传学修饰改变国内外文献少见研究报道。朱亮等的研究报道PCOS患者INSR启动子DNA部分甲基化率高,提示PCOS发病机制与表观遗传型调控相关。林芸等研究利用荧光实时定量PCR方法证明PCOS患者子宫内膜有INSRmRNA表达,说明PCOS患者有子宫内膜局部胰岛素抵抗的物质基础,IR组PCOS患者子宫内膜INSRmRNA表达有低于非IR组PCOS患者的趋势,但目前还不能证实IR引起子宫内膜局部INSR的甲基化模式改变,仍需进一步的研究证据。AMH是近年来学者们研究的热点,并早有研究证明在PCOS患者血清中AMH的水平较对照组升高。近年来有学者在PCOS基因水平上研究其发病机制,并发现PCOS与基因的多态性相关,其中Kevenaar等对PCOS患者AMH和及其Ⅱ型受体的多态性进行研究分析发现,AMH及其Ⅱ型受体的基因多态性与PCOS发生相关,且AMHⅠle49Ser的突变与PCOS的表型密切相关。那么在PCOS患者AMHR基因中是否存在着甲基化等表观遗传学的作用,国内外尚未见此方面的研究报告。而对于AMHR基因多态性的研究仍需