氨氯地平联合替米沙坦治疗老年高血压合并早期肾损害的疗效观察

氨氯地平联合替米沙坦治疗老年高血压合并早期肾损害的疗效观察

老高血压是高血压的一种常见类型。它具有高血压、高血压和多高血压症状的特点。一般来说，需要两种以上的抗高血压药物。肾损害是高血压引起的重要靶器官损害之一。在高血压肾损害早期,常规血液、尿液及肾功能检查正常,而相对敏感的尿微量白蛋白(MAU)已成为预示早期肾损害的重要指标。本研究通过观察氨氯地平联合替米沙坦治疗老年高血压合并MAU阳性患者8周后的血压、MAU、血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶(NAGE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及肝、肾功能变化情况,探讨其联合用药作用机制及临床意义。1观察指标及观察方法1.1病例选择2007年12月至2008年6月在北京大学人民医院门诊或住院的老年高血压合并尿MAU阳性者104例。纳入标准:①年龄≥60岁;②符合老年高血压诊断标准;③血压为1~2级;④MAU测定24小时>30mg。排除标准:①继发性高血压患者;②合并有严重的肝脏疾病;③糖尿病、原发性肾脏病及其他继发性肾病、尿路感染、痛风、心功能不全、血液系统疾病及脑卒中、恶性肿瘤等;④对治疗药物不耐受或过敏患者。随机分为观察组52例,男39例,女13例,年龄60~85岁,平均(68.7±6.6)岁,病程5~15年,平均(8.5±2.6)年,合并高脂血症23例,糖尿病16例;对照组52例,男42例,女10例,年龄60~86岁,平均(67.5±6.7)岁,病程5~18年,平均(8.7±2.3)年,合并高脂血症22例,糖尿病15例。两组患者年龄、性别构成比、病程及合并症差异均无统计学意义(P>0.05)。1.2治疗方法观察组给予口服氨氯地平,5mg/次,每日1次,联合替米沙坦片,80mg/次,每日1次。对照组单纯给予氨氯地平,剂量及用法同观察组。两组疗程均为8周,血压下降不理想者加用氢氯噻嗪12.5mg/d,对合并有糖尿病及高脂血症患者给予控制血糖及降脂治疗。1.3观察指标比较治疗前和治疗后2周、4周、6周和8周时血压的变化和治疗8周后MAU、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、血和尿β2-MG、尿NAGE、AngⅡ的变化。血压的测量参照2005年中国高血压防治指南修订版。MAU标本采集患者24小时尿样,采用TBA-120FR型全自动生化分析仪和北京利德曼生化技术公司生产的MAU测定试剂盒,用免疫比浊法测定尿中白蛋白含量,正常值为24小时0~30mg。若患者尿中的白蛋白超过24小时30mg,则可以作为高血压肾病的早期标志。1.4统计学方法应用SPSS12.0统计软件处理数据,计量资料以均数±标准差(x¯±sx¯±s)表示,不同时点的比较采用重复测量的方差分析,两组之间比较采用成组设计的t检验,治疗前后比较采用配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者血压和交互作用的情况两组患者治疗前血压差异无统计学意义。两组治疗2、4、6和8周,收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均有下降趋势,组间、不同时点、组间和不同时点的交互作用比较差异有统计学意义(均P<0.01)。与治疗前比较,观察组SBP在治疗4周后明显降低,DBP在治疗2周明显降低,治疗8周达最低谷,见表1。2.2参数指标差异两组患者治疗前MAU、肝肾功能等各项参数指标差异均无统计学意义。治疗8周后,观察组MAU较治疗前有明显改善(P<0.01),而对照组变化不大,见表2。2.3g差异的统计学处理两组患者治疗前血β2-MG、尿β2-MG、尿NAGE、血AngⅡ差异均无统计学意义。治疗8周后,两组血β2-MG、尿β2-MG、尿NAGE、血AngⅡ均明显降低(P<0.05或<0.01);但观察组较对照组下降更多(P<0.05),见表3。3氨氯地平联合替米沙坦治疗老年高血压的联合用药情况老年人大部分动脉内膜和中层变厚,胶原、弹性蛋白、脂质和钙含量增加,这些改变导致大动脉弹性减退,顺应性下降,使收缩期射血时大动脉扩张性降低,脉搏传导速度增快,反射波抵达中心大动脉的时相从舒张期提到收缩期,出现收缩期压力波峰延迟,SBP升高,舒张期又不能保持血管腔内压力,DBP降低,脉压增大。EWPHE试验汇总分析显示,60岁以上老年人血压波动大,高血压以SBP升高为主,脉压增加,这些导致血管壁所受压力增大,弹性成分容易断裂,内膜损伤,多伴有心、脑、肾等多脏器功能损害;MRFIT研究显示,SBP较DBP与冠心病死率的关系更为密切;JNC7结合SHEP、Syst-Europe、Syst-China等研究结果,在调整了性别、年龄、心血管病史,吸烟和积极治疗等因素之后,明确提出老年人SBP与总死亡、心血管病死亡、脑卒中与冠心病发病均呈显著正相关。ASCOT试验证实,联合治疗可作为高血压患者首次治疗时单一用药的替代方法;HOT研究显示,单药治疗高血压较联合治疗控制率低;重要的终点研究UKSPDS、MDRS、HOT、AASK、RENAAL、IDNT均采用了2种以上的药物联合治疗高血压,荟萃分析显示,联合用药可以实现降压疗效的协同效应,减少药物不良反应,延长降压作用时间。但何种配伍对于老年高血压患者疗效最佳一直是困扰临床医务工作者的问题。2007欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压防治指南建议,钙拮抗剂(CCB)尚无绝对禁忌证,降低SBP效果最佳,可以和AngⅡ1型受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、噻嗪类利尿剂、醛固酮受体拮抗剂以及β受体阻滞剂联用。其中以ARB和ACEI的适应证最多,故CCB和ARB或ACEI联用为最佳。本研究显示氨氯地平联合替米沙坦治疗老年高血压合并早期肾损害患者,两组治疗前后血压均较治疗前明显下降(P<0.01或<0.05),但观察组较对照组血压达标时间提前。提示联合治疗降压效果更好,这与目前国际现行降压指南的指导原则一致。HOPE试验显示,MAU与血压、心血管事件独立相关;LIFE研究证实,合并左心室肥厚的高血压患者MAU与心脏风险呈正相关。MAU的增加,不仅是早期高血压肾损害的标志,而且也是全身微血管受损的重要标志物,它的出现预示着肾功能将发生进一步恶化。因此,及时有效地减少尿蛋白,缩短尿蛋白的存在时间,是逆转或延缓高血压早期肾损害发生和发展的关键。UMGE可以反映肾小球滤过膜和肾血管病变的损害程度。β2-MG在血液中升高,提示肾小球滤过功能受损,在尿中浓度升高,则表明近端肾小管重吸收障碍。NAGE反映近端肾小管功能受损的程度。目前研究表明AngⅡ是高血压肾脏损害发生与恶化的重要因子,AngⅡ可引起循环血压升高,肾小球滤过压增加,肾小球滤过屏障异常,通过诱导多种细胞因子的表达,使血管内皮细胞、平滑肌细胞和肾小球系膜细胞增生肥大,减少细胞外基质的降解等,促进肾小球硬化。而替米沙坦是AngⅡ受体阻滞剂,它的肾脏保护作用主要来源于在AngⅡ1型受体的水平上阻滞AngⅡ。其降低蛋白尿的作用与降低肾小球毛细血管压,抑制细胞过渡增殖、迁移,减轻炎性趋化因子聚集,改善肾小球膜渗透选择性有关。因此,AngⅡ受体拮抗剂不仅有降压作用,而且具有独立于降压效应之外的肾脏保护作用。有临床实验提示,替米沙坦可以通过松弛系膜细胞、改善肾小球基底膜通透性,有效提高肾单位排泄和重吸收功能。ACEI对肾脏的作用与此类似,但主要作用机制是扩张肾小球出球小动脉、降低肾小球囊内滤过压,改善肾内血流动力学并直接影响肾小球基底膜。在高血压动物模型中,与对照组相比,替米沙坦可以显著降低肾小球高度硬化指数,减少蛋白尿。即使是使用最低剂量的替米沙坦也可以将肾小球硬化指数降到正常水平。本研究显示,联合应用替米沙坦组的高血压肾损害患者,治疗8周后MAU、血β2-MG、尿β2-MG、