替米沙坦-介孔硅片剂的制备及稳定性考察

替米沙坦-介孔硅片剂的制备及稳定性考察

近年来，越来越多的药物难溶已被发现，水难溶问题已成为药物开发中面临的一个挑战和必须尽快解决的问题。新兴的纳米技术为解决药物的难溶和吸收问题带来了极大的机遇。纳米技术可以降低颗粒大小,增加表面积,从而增加难溶药物的溶出速度;粒度下降和比表面积增加还会促进纳米粒子与生物膜的接触;此外,纳米材料如介孔硅、纳米碳管等还可能提高药物在胃肠道中的稳定性等。所有这些纳米技术都有利于增加难溶性药物的吸收。Vallet-Regi等于2001年率先报道了以介孔分子筛作药物缓释载体的研究,开辟了介孔材料在医药领域的应用。目前,以介孔硅作药物载体的研究主要集中在通过调节介孔载体的孔径、表面性质和形貌结构来调节药物分子的释放性能。相对于传统介孔硅而言,具有较大介孔孔径和较短介孔孔道的介孔硅将更有利于难溶药物的高度分散和快速溶出,而这方面的研究鲜有报道。替米沙坦(telmisartan,TEL)几乎不溶于水,口服吸收迅速,其平均绝对生物利用度约为43%。本课题组曾经构建具有该结构特点的三维介孔硅纳米粒(mesoporoussilicananoparticles,MSNs),使难溶性药物以分子或无定型状态高度分散于MSNs中,显著加快了TEL的溶出。本研究将继续以替米沙坦为模型药物,将替米沙坦-介孔硅固体分散体制备成片剂并进行相关性质的考察。1仪器、试剂与仪器ZDY重型单冲压片机(上海第一制药机械厂),Hitachi高效液相色谱(日本日立公司),RC-8D溶出度测试仪(天津国铭医药设备有限公司),X′pertPROX-射线衍射仪(荷兰PANalyticalB.V.公司),DSC1Stare型差示扫描量热分析仪(瑞士MettlerToledo公司),C-8D智能溶出测定仪(天津国铭医药设备有限公司),DF-101S集热式恒温磁力搅拌器(巩义英予子华仪器厂),JA1003分析天平(北京光学仪器厂)。替米沙坦对照品(含量质量分数≥99.6%)、替米沙坦原料药(含量质量分数≥98%)(湖南威特药业),聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(日本信越化学工业株式会社),硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠、直压级微晶纤维素、滑石粉(德国JRS公司),低取代羟丙基纤维素(L-HPC,日本信越化学工业株式会社),无水乙醇、生理盐水(天津恒兴化学试剂制造有限公司),介孔硅自制。2方法和结果2.1介孔二氧化碳载体的制备称取适量TEL,溶于适量冰乙酸制成质量浓度为100g·L-1的乙酸溶液。称取适量介孔二氧化硅载体加入到TEL的溶液中,TEL与介孔二氧化硅载体质量比为1∶3,超声分散5min后,置于涡旋器上,涡旋约15min。室温20℃密闭静置12h后减压干燥10h除去有机溶剂后,研磨,置干燥器避光保存,即得TEL-MSNs固体分散体。2.2测定条件及对照品溶液取TEL-MSNs片及TEL普通片(Micardis®)等样品,用pH值6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质,参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XC第二法溶出度的测定方法操作。温度为(37.0±0.1)℃,转速为75r·min-1,分别于5、10、15、20、30、45及60min取溶出介质5mL并立即补加等量等温的空白介质。溶出介质过0.45μm滤膜,弃去初滤液,取续滤液,适当稀释,作为供试溶液;另精密称取TEL对照品适量,稀释成质量浓度为12mg·L-1的TEL溶液,作为对照溶液。分别取供试溶液和对照溶液在波长296nm处测定溶液吸光度,按照外标法计算TEL质量浓度。2.3tel-sms电影的制作2.3.1吸湿性测试结果介孔硅吸湿性较强,制备片剂时应选择吸湿性小的辅料,以防止药物潮解。选择常用的稀释剂甘露醇(mannitol)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、木糖醇(xylitol)及微晶纤维素(MCC),40℃条件下干燥3h后,过180μm筛,平摊于表面皿内,置于高湿(RH92.5%,25℃)环境中,分别于第5天和第10天测试其吸湿增质量,结果见表1。稀释剂甘露醇、乳糖和微晶纤维素的吸湿性较小。以甘露醇为稀释剂压片时粉末流动性差,以乳糖为稀释剂压片时容易黏冲。微晶纤维素可压性好,适用于粉末直接压片工艺,有黏合、助流等作用。因此,初步确定以甘露醇或乳糖与适当比例的微晶纤维素为稀释剂,甘露醇或乳糖用量占片剂质量的25%左右。2.3.2干黏合剂浓度的影响微晶纤维素属水不溶性辅料,具有较强的结合力,可压性良好,亦有“干黏合剂”之称,适用于粉末直接压片工艺,还有黏合、助流等作用,含量质量分数在20%以上时有助崩解作用。初步确定微晶纤维素用量为占片剂质量的20%～25%。2.3.3汽化剂为适应证的嘴唇与连续药片的溶出度考察以质量分数25%微晶纤维素、质量分数25%甘露醇或乳糖作为稀释剂,考察加入不同量交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠等崩解剂与处方量的TEL、MSNs混匀后,直接压片,溶出度结果见图1～3。综上溶出考察结果,分别以质量分数25%微晶纤维素、质量分数25%乳糖或甘露醇作为稀释剂,与质量分数10%、15%的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素作为崩解剂,考察TEL-MSNs片30min内药物的溶出速率。以25%微晶纤维素和25%甘露醇作为稀释剂、15%交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂时制备的TEL-MSNs片30min内药物的溶出速率最快。因此,初步确定为25%微晶纤维素和25%甘露醇作为稀释剂、15%交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂。2.3.4压片前后检查片质量考察在达到药物及辅料粉末流动性好的前提下,润滑剂用量越少越好。保持其他辅料用量不变,选择常用润滑剂硬脂酸镁和滑石粉,调节润滑剂用量,考察药物及辅料粉末流动性,压片后检查片质量差异。结果表明:用硬脂酸镁作为润滑剂,用量占片剂质量的0.2%时药物及辅料既获得较好流动性,片剂表面光滑,片质量差异符合要求。2.3.5实行粗片和内片的溶出测量在处方筛选的基础上,确定TEL-MSNs片(片质量200mg)的基本处方:TEL-MSNs66g、交联聚乙烯吡咯烷酮30g、微晶纤维素50g、甘露醇50g、硬脂酸镁4g,共制成1000片。以标示量为100计算10片TEL-MSNs片药物含量的平均值(x¯x¯)、标准差(s)以及标示量与均值之差的绝对值A=∣100−x¯∣A=∣100-x¯∣,并计算A+1.80s的值。TEL-MSNs片的药物含量的平均值为99.45,标准差为1.63,A=0.55,A+1.80s=3.48<15,说明含量均匀度符合要求。TEL-MSNs片和TEL普通片(Micardis®)的溶出曲线见图4。20min内TEL-MSNs片和TEL普通片溶出度分别达到90%和62%,30min内TEL-MSNs片和TEL普通片溶出度分别达到94%和79%。TEL-MSNs片比TEL普通片具有更快的溶出速率。2.4固体分散体的热测试精密称取TEL3.00mg和相当于3.00mgTEL的TEL-MSNs的固体分散体粉末,采用差示扫描量热仪测定。扫描量热从50℃至300℃内以10°·min-1的扫描速度进行物相分析,氮气流速40mL·min-1。2.5射线衍射法测定TEL-MSNs片及TEL普通片的晶型结构采用X-射线衍射仪测定。采用Cu-Ka辐射在2θ角5°至40°内以4°·min-1的扫描速度进行物相分析,步宽0.02°,管电压40kV,管电流30mA。2.6药物稳定性试验将TEL-MSNs片以双铝包装形式置于培养皿中,在温度25℃、相对湿度为60%的条件下放置12个月。于0、3、6、9及12个月取样。测定TEL-MSNs片在长期稳定性试验条件下外观、质量和TEL含量变化,结果见表2。采用DSC和XRD对TEL-MSNs片中药物的存在状态进行分析,考察储存期间药物在介孔孔道中无定型状态的稳定性,结果见图5、6。对取样TEL-MSNs片进行溶出测试,考察储存期间药物的溶出度变化,结果见图7。表2结果表明,TEL-MSNs片在长期稳定性试验条件下放置12个月外观和含量变化无差异,但易吸湿,所以应该在干燥条件下储存。3盐基质谱检测采用DSC对TEL-MSNs片中药物的存在状态进行分析。通过观察样品DSC谱图有无药物熔点吸热峰出现,判断药物的结晶情况。如果药物以分子或无定型状态高度分散于载体介孔孔道,那么DSC谱图中药物熔点吸热峰就会消失;如果部分药物没有被载体介孔孔道包埋,包埋不完全或者在储存期间从介孔孔道中析出结晶,那么DSC谱图就会出现药物的熔点吸热峰。本课题组曾用DSC测试TEL-MSNs固体分散体在储存12个月内药物并未出现TEL的吸热峰,这说明载体的介孔孔道能够有效抑制药物的再结晶,且被包载于孔道内部的药物可能以无定型状态长时间稳定存在。DSC测试结果表明,在272.6℃为TEL的吸热峰,这一温度对应着TEL的熔点,说明原料药物以结晶态存在;TEL-MSNs片的DSC谱图与辅料的DSC谱图相似,且在272.6℃并未出现TEL的吸热峰,说明TEL-MSNs片中TEL可能以无定型状态或分子状态存在。另外XRD测试结果表明贮存12个月的TEL-MSNs片中的辅料与TEL-MSNs片在2θ角等于10.5°、14.7°、18.7°、23.3°、29.6°、38.9°和44.1°的晶体衍射峰