第16章细胞应激反应的课件

第十六章细胞应激反应的分子机制10/20/20231第一节

概

述第二节

主要的细胞应激反应第三节

全身应激反应的相关分子第四节

缺氧应激与高原病10/20/20232第一节

概

述一、全身应激反应与细胞应激反应二、应激原三、细胞应激反应的基本过程10/20/20233一、全身应激反应与细胞应激反应细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守全身应激反应细胞应激反应（cellular

stress）指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应10/20/20234二、应激原能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素物理因素化学因素生物因素营养缺乏心理、社会环境因素10/20/20235三、细胞应激反应的基本过程细胞感受应激原的刺激↓启动细胞内应激反应相关信号转导通路↓改变细胞内一些转录因子的活性↓促进应激反应相关基因的快速表达↓应激相关基因促进细胞的存活或凋亡10/20/20236第二节

主要的细胞应激反应一、细胞内DNA损伤导致的应激反应二、低氧导致的细胞应激反应三、细胞的氧化应激四、营养缺乏引起的细胞应激反应10/20/20237一、细胞内DNA损伤导致的应激反应1.DNA损伤的感应和信号的起始DNA损伤感应分子

PI-3K超家族成员（ATM和ATR

）

DNA活化的蛋白激酶10/20/202382.DNA损伤信号在细胞内的信号通路特点多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和MAPK信号通路最为重要这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统和细胞的凋亡调节相关

10/20/202393.DNA损伤后细胞的命运DNA损伤不严重，细胞完全修复DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡

10/20/202310二、低氧导致的细胞应激反应1.细胞低氧应激反应的感受器氧感受器辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为H2O2。与低氧诱导因子-1

(HIF-1)的活化有关脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将HIF-1维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用

10/20/2023112.低氧诱导因子-1hypoxia

inducible

factor，HIF-1是转录因子，是HIF-1α亚基与HIF-1β亚基组成的二聚体。β亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；HIF-1α存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化HIF-1的结构10/20/202312HIF-1的功能促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存10/20/2023133.低氧应激的细胞反应低氧刺激↓低氧感受器↓HIF-1α表达升高并转位入细胞核↓与HIF-1β结合成为有活性的HIF-1分子↓募集共激活因子CBP和TIF-2↓促进各种缺氧应激效应分子的表达10/20/2023144.其他细胞低氧应激效应分子的作用可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达Ca2+NO和CO低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录10/20/202315三、细胞的氧化应激（oxidative

stress）氧化应激是由活性氧（reactive

oxygenspecies，ROS）或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应10/20/2023161.氧化应激的感应和应激信号通路的激活ROS活性氧，reactive

oxygen

species主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：

O-.2·

·OH·、O2、H2O2、ROO

、NO、ONOO

等ROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用细胞内各种成分的损伤ROS升高特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活10/20/2023172.细胞氧化应激信号转导通路的传递主要激活ERK和PI(3)K/PKB信号转导途径亦可激活MAPK家族成员

——ERK5通路10/20/202318细胞应激过程中的MAPK通路10/20/2023193.细胞氧化应激效应分子的功能

氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞的正常生长和代谢过程

氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞10/20/202320四、营养缺乏引起的细胞应激反应氨基酸缺乏的感受器：游离的tRNA葡萄糖缺乏的感受器：Ire1α和Ire1β营养感受器Ire1α：inositol

requiring-1α10/20/202321重要信号分子CHOP（C/EBP

homology

protein）是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用在CHOP基因的调控区有两个调控元件—氨基酸反应元件（amino

acid

response

element，AARE）和内质网应激元件（

ERstresselement

ERSE）10/20/202322氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应

缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的代谢水平降到最低

缺乏严重时，诱导细胞凋亡10/20/202323第三节

全身应激反应的相关分子一、急性期反应蛋白二、热休克蛋白三、冷休克蛋白10/20/202324一、急性期反应蛋白定义在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反应蛋白分类浓度升高的急性期反应蛋白浓度降低的急性期反应蛋白10/20/202325生物学功能

抑制蛋白酶

清除异物和坏死组织

抗感染、抗损伤10/20/202326二、热休克蛋白（heat

shock

protein）分类

Hsp

90家族

Hsp

70家族

Hsp

60家族

小Hsp

家族10/20/202327功能特点

平时表达水平较低，应激时迅速升高

主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁

各种生物的Hsp

70具有进化的高度保守性

Hsps可被多种应激原所诱导

Hsps可以提高细胞抗应激能力10/20/202328HSP基因表达调控通过热休克因子（heat

shock

factor，Hsf）与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（heatshock

element，HSE

）相互结合而实现10/20/202329HSP基本功能

帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解

作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性10/20/202330三、冷休克蛋白（cold

shock

protein）定义在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白性质转录调控因子10/20/202331功能作为RNA分子伴侣（RNA

chaperone）与细胞中自身mRNA结合，维持自身稳定，促进更多Csp的翻译，同时增加细胞内其他mRNA对RNA酶的敏感性，减少细胞内总蛋白的合成10/20/202332第四节

缺氧应激与高原病1.