血管紧张素受体抗剂的研究进展

血管紧张素受体抗剂的研究进展

血管紧张素受体抗剂（arb）是一种重要的抑制肾脏血管紧张素系统（ras）的药物。它能在身体水平或局部组织上对抗血管紧张素（ang），具有降压效果可靠、耐药性好、有效保护靶器官的功效。广泛用于心血管疾病的治疗。本文就ARB的临床应用作一综述。1治疗小鼠心肌疾病AT共有4个亚型,即AT1,AT2,AT3,AT4。AT1主要存在于血管、心脏及肾小球附近组织中,能够调整醛固酮和儿茶酚胺的分泌,加强心肌收缩力等,AT2主要分布在脑、肾和肾上腺髓质,目前对AT3、AT4的研究较少。AT的生理效应,几乎都是由AT1介导的,而其他三种受体的功能还不太清楚,可能对肾血流动力学及平滑肌增生有一定作用。2降压降压药及作用目前应用于临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)选择性地作用于AT1,与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)竞争性争夺AT1,通过阻断AngⅡ和AT1的结合,松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾盐和水的排泄、减少血浆容量,从而起到降压、保护靶器官的作用。同时,ARB还可间接激活AT2,导致血管舒张,减轻心脏负担。ARB属非肽类化合物,口服有效。目前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦(洛沙坦)、缬沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦,坎地沙坦西力酯、依普罗沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过效应,T1/2均较长,且谷/峰比都超过50%,故作用平稳而持久,药效可维持24h以上。其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60%~80%,依普罗沙坦最低,仅为13%~15%。3arb的临床应用3.1抗高血压药物大量研究发现,ARB在抗高血压方面具有重要作用,可以单独使用,也可以联合用药。3.1.1治疗高血压的作用ARB选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生;抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。据姜志安报道,用氯沙坦25~50mg,每天一次顿服治疗21例高血压左室肥厚患者,20周后不仅有效降低白昼及夜间平均血压,还能有效控制患者清晨醒后血压高峰期的血压,从而降低心脑事件的发生率,达到平稳控制24h血压的目的。Brooks等研究发现,依普罗沙坦(Eprosartan)能竞争性阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩作用,延缓各种实验动物高血压及卒中的进程,且无降低缓激肽代谢的不利作用。它既可直接抑制血管紧张素Ⅱ,又能通过抑制交感神经活性来抑制加压反应,是治疗收缩期高血压的理想药物。3.1.2降压作用比较赵洁等将4组小鼠分别给予卡托普利、氯沙坦、卡托普利和氯沙坦联合用药以及安慰剂治疗,结果证实了联合治疗能更有效地降压。在对缬沙坦与雷米普利的降压作用比较研究时发现,雷米普利组(5mg·d-1,12周)总有效率77.1%,降压幅度23.9/15.8mmHg;缬沙坦组(160mg·d-1,12周)总有效率77.1%,降压幅度24.3/15.1mmHg;联合用药组(雷米普利2.5mg加缬沙坦80mg·d-1,12周)总有效率79.4%,降压幅度24.4/15.2mmHg,结果表明雷米普利与缬沙坦合用可以更加有效、安全地降压。3.1.3利尿剂联用的理性机制当应用ARB初始剂量治疗高血压疗效不佳时,最有效的方法是与利尿剂合用,而非加大ARB的剂量。ARB与利尿剂合用通过不同的药理机制可增强降压疗效:利尿剂激活肾素-血管紧张素系统(RAS),与ARB合用可使ARB阻断RAS的作用更明显。一项随机对照实验显示:服用厄贝沙坦(150mg,qd)或依那普利(10mg,qd)疗效不佳的124例高血压患者,自第3周起加用利尿剂,8周后总有效率均明显提高。3.1.4叠加降压作用陈绍行等研究表明,厄贝沙坦与钙通道阻滞剂非洛地平合用后,降压疗效得以提高,有一定的叠加降压作用。叠加降压作用主要体现在对日间血压和峰效应上,而对夜间血压和谷效应而言,其作用相对较弱。提示ARB与钙通道阻滞剂合用有益于进一步控制日间血压。3.2实施氯沙坦治疗心力衰竭的临床效果同ACE抑制药一样,ARB通过扩张血管和排钠利尿作用在心力衰竭治疗中发挥重要作用。ARB对心力衰竭病人血流动力学有利,且不良反应少,目前已成为心力衰竭治疗中的重要药物。Crozier等用不同剂量氯沙坦治疗134例临床充血性心衰患者12周,结果发现用25mg,50mg每天1次可见明确效果,用50mg·d-1可见最大疗效。在一项历时3.5年的大规模试验中,5010例心力衰竭病人在加用缬沙坦后总死亡率及病残率下降13.3%,再住院率降低27.5%,射血分数及心功能明显改善,CHF进展得到有效缓解,患者生活质量大大提高。在一项大规模多中心临床试验(ELITE)中,722例65岁以上老年心力衰竭患者随机服用洛沙坦或卡托普利(平均剂量分别为42.6mg和122.7mg),48周的随诊结果表明,洛沙坦使各种原因所致的死亡减少46%,病死率明显低于卡托普利组。3.3洛沙坦主要作用于心肌厚度AngⅡ合成增加可增加外周阻力及心肌收缩力并促使水、钠潴留,间接引起心肌及血管壁肥厚;同时心脏及血管局部的AngⅡ则通过旁分泌及自分泌的非血流动力学作用,直接刺激心肌及血管平滑肌细胞的生长,导致心肌肥厚。ARB可拮抗由AT1介导的上述反应,抑制心肌细胞增生,延迟或逆转心肌肥厚。有研究发现,对冠脉结扎引起的心肌梗塞大鼠(梗塞面积大于40%)灌胃给予洛沙坦40mg·kg-1·d-1,连续14d,左心室末期舒张压及容量指数下降,静脉顺应性增加;灌胃给药15mg·kg-1·d-1可见大鼠心肌肥厚减轻。临床研究发现,左心室肥大患者口服洛沙坦100mg·d-1或阿替洛尔100mg·d-116周后,洛沙坦组逆转心室肥大效果明显强于阿替洛尔组。3.4血管紧张素受体抗剂ARB具有明显的肾脏保护效应,对糖尿病肾病(DN)的恶化有逆转作用。有报道证明,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗DN疗效肯定,不仅可明显减少DN患者的尿蛋白滤出,而且对糖尿病患者合并的高血压及心功能不全也有一定的治疗作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在糖尿病并发症中的应用日趋广泛,展现了较高的实用价值,特别是在防治DN方面开拓出新的途径和方法,可有效地延缓DN的进展。另有一项氯沙坦与氨氯地平对DN的4周对比研究,结果表明前者降低肾脏损害患者的尿蛋白排出,总蛋白及白蛋白排泄减少25%,而后者无此作用。3.5输注沙坦治疗后胰岛素水平和外周血胰岛素敏感性变化胰岛素抵抗是冠心病、原发性高血压(EH)的独立危险因子,是构成心脑血管病的重要危险因素。李东宝等在对EH病人研究时发现,缬沙坦治疗后胰岛素水平下降,胰岛素敏感指数升高,外周胰岛素敏感性提高,其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放,骨骼肌血流量和血流速度增加,使胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加,胰岛素水平降低。因此,对糖尿病伴高血压患者,ARB有良好的适应证。3.6血管内皮功能异常氯沙坦可通过抑制AngⅡ生成,减少由AngⅡ介导的组织中内皮素1的合成和分泌,从而抑制内皮素的缩血管作用和内皮功能异常,减少动脉粥样硬化(AS)的发生。有研究表明应用缬沙坦治疗高血压病人30周后,血流调节的扩血管反应(FMD)尽管尚低于对照组,但显著高于用药前,而硝酸甘油诱发的扩血管反应(NMD)用药前后无显著变化。提示应用缬沙坦后可显著改善高血压病人动脉内皮功能,对预防AS具有重要意义。3.7降低血尿酸水平原发高血压病人常常伴有高尿酸血症(HUA),HUA是心脑血管病一个可靠的独立预测因子,因此降低血尿酸水平意义重大。根据氯沙坦与依那普利治疗高血压合并高尿酸血症各34例的比较显示,对血尿酸的降低,氯沙坦组总有效率为74%,依那普利组总有效率为21%,2组比较有显著差异,说明氯沙坦可以降低血尿酸水平。3.8血管纤维样腐蚀脑组织内AngⅡ含量过高可引起脑血管痉挛,增加脑卒中的危险。ARB作用于AT1,持续性抑制AngⅡ导致血管纤维样坏死和动脉壁增厚,也能在降低动脉压的情况下仍可增加脑血流量,减少缺血性脑血管疾病的发生。StierCT等报道指出洛沙坦(30mg·kg-1·d-1)能明显延缓盐负荷自发性高血压鼠(SHR)重度高血压的发生并预防脑卒中,10mg·kg-1组虽对血压升高无较大影响,但仍能防止脑卒中的发生。3.9安氏市对动静脉的作用近年来研究发现AngⅡ除具有血流动力学作用外,还具有生长因子和促纤维化因子的性质,并证实其在肝脏、肾脏纤维化的发生中起重要作用。ARB通过直接拮抗AT1抑制AngⅡ活性,对动静脉同时有扩张作用。同时ARB抑制内皮素-1mRNA表达,阻断RAS影响NO/NOS在肝硬化门静脉高压发生中的作用,从而间接降低门脉压力。应用ARB可减轻这些脏器纤维化程度。4血管性水肿,偶应发生典型给药时偶可引起血压反跳ARB不良反应较少。在开始用药时无首剂低血压效应,不会引起增加缓激肽作用所致的咳嗽,在突然停药时偶可引起血压反跳。较常见的不良反应是血管性水肿,偶可引起转氨酶升高。头痛、头晕的发生率较ACEI高(14.1%∶10.9%),不足1%的患者发生与剂量有关的体位性低血压,个别患者有过敏、腹泻、麻疹等。5肝肾功能衰竭5.1替米沙坦的禁忌证肝功能不全或循环血量不足者服氯沙坦时,起始剂量应减半(25mg,qd)。替米沙坦主要通过胆汁清除,由于胆道梗阻性疾病或严重肝功能损害会降低该药的清除,故为替米沙坦的禁忌证。轻、中度肝功能受损的个体使用替米沙坦时也须慎重,应减少初始给药剂量。缬沙坦主要以原型从胆汁清除,胆道梗阻时清除率下降,亦应慎重用药。而其余几种ARB,在轻、中度肝损及胆道阻塞性疾病均无须调整首次剂量,严重肝功能损害者应从半量起服,并监测肝功能。5.2透析严重肾功能不全者服用坎地沙坦应减少初始给药剂量,其余几种ARB在肾功能减退的病人中都无需减量。但必须注意,氯沙坦无法通过透析排除,而进行透析的病人,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病,所以初始剂量必须减少。此外,尽管肾功能不全者服用缬沙坦的药动学的改变无临床意义,但由于RAS受多种体液因子影响,必须监测这些病人的血流动力学参