肾上腺髓质素的生物学作用

肾上腺髓质素的生物学作用

肾上腺骨髓（adm）广泛分布于体内。通过自分泌或局部分泌，可参与各种生理和病理过程的调整，并发挥中枢神经系统作为神经流畅或调节的作用。1adm在延髓中的表达ADM广泛存在于脑内,其中在丘脑和下丘脑的含量最高,其次是脑桥、大脑皮层枕叶和延髓。ADM在人类脑内的分布与CGRP相似,不同的是CGRP在延髓中的含量最高。ADM在脑垂体的含量比脑高,在腺垂体和神经垂体有广泛表达,但在中间部表达水平低。脑内产生ADM的细胞主要是血管内皮细胞,神经元、神经胶质细胞和血管平滑肌细胞也可产生,而其他神经肽只能由某些神经元产生。颅内组织ADM的另一个重要来源是脉络丛,人类脉络丛呈ADM免疫组化反应阳性,脑脊液中ADM可能部分来源于脉络丛。2cdm抑制剂的生物学效应ADM受体广泛存在于中枢神经系统内,目前认为ADM可以和CGRP受体、ADM特异性受体结合。人和大鼠的CGRP受体和ADM特异性受体已被克隆,两者有30%的同源性,均有七个跨膜区,属于G蛋白偶联受体家族。ADM与受体结合后,通过第二信使系统尤其是cAMP,也可通过NO,Ca2+及前列腺素起作用。CGRP受体拮抗剂CGRP8-37和ADM特异性受体拮抗剂hAM-(22-52)-NH2均可阻断ADM的部分生物学效应。ADM主要通过哪种受体起作用还有待进一步研究。3ppam基因表达减少ADM由ADM原前体preproadrenomedullin(ppAM)基因编码。ppAMmRNA在室旁核、视上核、蓝斑核、延髓腹外侧、脊髓中间外侧柱含量高。三种应激刺激(脂多糖、禁水、束缚性应激刺激)可使脑内ppAM的基因表达减少:脂多糖使视上核、室旁核、迷走神经背核和最后区内的ppAM基因表达减少;束缚性应激刺激减少视上核、室旁核、迷走神经背核、最后区、孤束核及穹隆下器内ppAM基因表达;禁水只减少视上核和室旁核内ppAM基因表达。研究表明,束缚性应激刺激可使腺垂体、血浆及肾上腺的ADM水平提高,以对抗生理及病理性的应激刺激对下丘脑-腺垂体-肾上腺轴的兴奋作用。成年大鼠脑缺血-再灌注可使脑内ADM增多,对脑缺血损伤起保护作用。高血压患者的ADM水平显著提高,这种应激性增加具有保护作用。研究表明,妊娠妇女血浆ADM含量显著高于非妊娠妇女,而两者脑脊液中ADM含量无差异,提示ADM在血浆和脑脊液中的含量无相关性,两者具有独立的调节机制。4adm在大脑和大脑中的作用由脑产生的ADM可直接影响中枢神经系统,外周组织产生的ADM可通过血脑屏障缺乏部位(室周器官)影响中枢功能。4.1adm主要影响血压的变化外周给予ADM引起血管舒张、血压下降,而脑室注射则引起血压升高、心率加快及交感活动加强。静脉注射ADM引起的降压效应可被CGRP8-37部分减弱,而中枢引起的升压效应可被CGRP8-37完全阻断。ADM的中枢升血压效应与血管紧张素Ⅱ一致,酚妥拉明可阻断ADM和血管紧张素Ⅱ在中枢神经系统中的作用,提示两者有共同的作用机制,它们在脑内均能兴奋交感神经系统。Saita等发现,清醒大鼠脑室注射低剂量ADM(0.1,0.5nmol/kg)仅引起心率加快、肾交感神经放电减少,未引起血压升高;而高剂量ADM(1.0nmol/kg)则引起血压升高、心率加快及肾交感神经放电先减少后增多。此效应被CGRP受体拮抗剂CGRP8-37和ADM特异性受体拮抗剂hADM-(22-52)-NH2抑制,说明ADM在脑内通过两种受体(CGRP受体和ADM特异性受体)起作用,哪个受体被激活取决于ADM的剂量:在中枢神经系统内,ADM对ADM特异性受体的结合力大于对CGRP受体的结合力,低剂量ADM引起的肾交感神经放电抑制主要作用于ADM特异性受体所致;而高剂量ADM引起的血压升高、心率加快及肾交感神经放电增加主要是与CGRP受体结合所致。Matsumura等发现,清醒兔侧脑室注射ADM可增强压力感受器反射。ADM在中枢调节心血管作用的确切作用部位未明。最近的研究表明,室旁核内微量注射ADM引起血压下降。而Allen等报道大鼠最后区内微量注射ADM(10umol/L100nl)引起血压升高、心率加快,这与血管紧张素Ⅱ、血管升压素及内皮素的作用一致,而微量注入孤束核内时无此效应。ADM可能作用于最后区增加血压和易化压力感受器反射。脑室内注射ADM可使蓝斑核内去甲肾上腺素能神经元酪氨酸羟化酶mRNA的表达增加。蓝斑核内的去甲肾上腺素能神经元与整个中枢神经系统有广泛联系,在心血管活动调节中起重要作用,提示中枢ADM也可通过蓝斑核内儿茶酚胺系统起作用。脑室内注射ADM引起的心血管效应通过哪种受体介导,尚有争议。4.2adm对血管高血压素的活性Ueta等观察了脑室注射ADM对下丘脑室旁核、视上核细胞的影响,ADM主要兴奋分泌催产素的神经细胞,表现为细胞内c-fos基因表达增多,细胞放电增多,催产素分泌增多,此效应被ADM特异性受体拮抗剂hADM-(22-52)-NH2减弱;而ADM对分泌血管升压素的细胞无影响。研究表明,给清醒大鼠脑室注射ADM不影响基础状态下血管升压素的释放,但对高渗、循环血量减少诱发的血管升压素释放有抑制作用。给羊脑室注射ADM后,血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇含量未变化。有研究报道,给羊脑室注射ADM后,血浆内的ACTH和皮质醇增加3～4倍,心房钠尿肽增加50%。ADM在中枢通过促进室旁核中的小细胞神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)而促进ACTH的释放。脑室给予ADM可兴奋下丘脑-腺垂体-肾上腺轴,促进下丘脑室旁核内NO的产生,而对脑干内NO产生无影响,提示下丘脑产生的NO或许参与ADM对下丘脑-腺垂体-肾上腺轴的兴奋作用。4.3adm抑制剂的用量ADM作用于中枢神经系统可引起利尿利钠效应,减少食物、盐及水的摄入量,调控体液及电解质平衡。给大鼠脑室注射低剂量ADM,血压、心率无明显变化,但抑制由血管紧张素Ⅱ、高渗、隔夜禁饮等刺激引起的渴感,并减少摄食量,此效应可被CGRP8-37减弱,提示此作用部分通过CGRP受体介导,其主要作用部位在下丘脑,ADM通过增加视上核和室旁核催产素的分泌而起到抑制摄食及摄盐作用;然而,ADM抑制饮水的作用是否与催产素有关,目前还不清楚。Israel等报道,hADM-(22-52)-NH2或CGRP8-37均可显著抑制ADM在中枢引起的利钠利尿效应,提示此效应由CGRP受体和ADM特异性受体介导。ADM在中枢引起的利钠利尿效应可能与血管升压素的释放减少、心房钠尿肽的分泌增多以及低剂量ADM引起的肾交感神经放电减少有关。4.4adm的胃保护作用给大鼠脑室注射ADM对利血平诱发的胃溃疡有保护作用。研究发现,大鼠脑池内给予ADM可剂量依赖性地减弱乙醇诱发的胃损伤,此效应不能被CGRP8-37阻断,而膈下迷走神经切断、外周注射阿托品、消炎痛或L-NAME则可抑制此效应。提示ADM在中枢的胃保护作用与CGRP受体无关,而是通过ADM特异性受体介导,兴奋迷走胆碱能神经调节前列腺素和NO的释放所致。大鼠脑池内给予ADM抑制胃排空,此效应可完全被CGRP8-37阻断,切除双侧肾上腺及给予β受体阻断剂心得安可使ADM的作用消失,而α受体阻断剂酚妥拉明及膈下迷走神经切