药品说明书中的药理毒理学章

药品说明书中的药理毒理学章

中国要求这本药物手册包含[药理]一词。该项揭示药品对机体(特别是人体)作用的基本规律,包括剂量(浓度)-效应关系、时间-效应关系以及作用机制等。医生掌握这些内容,能更好地指导患者用药,确保临床用药的安全有效。可以说[药理毒理]是药品说明书的灵魂。本文从数百例申报注册的药品说明书样稿中,收集[药理毒理]部分不符合法规要求和违背专业知识的典型案例,根据我国有关法规和指导原则,并参照美国相关法规和指导原则,逐一讨论它们存在的问题。希望能对药品说明书起草者、使用者和监管者有益。1药品说明书[病理毒]部分所要求的内容根据《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》和《化学药品、生物制品说明书指导原则(第二稿)》的描述,我国药品说明书[药理毒理]部分包括药理作用和毒理研究两部分内容,其主要要求可概括如下。1.1临床药理作用的人体试验和或动物试验包括药物类别、药理活性(临床药理)、作用机制等。药理作用为临床药理中药物对人体作用的有关信息。也可列出与临床适应症有关或有助于阐述临床药理作用的体外试验和(或)动物实验的结果。复方制剂的药理作用可以为每一组成成分的药理作用。1.2急性毒性、长期毒性和单次给药途径毒性信息毒理研究是指与临床应用相关,有助于判断药物临床安全性的非临床毒理研究结果。一般包括致癌性、遗传毒性、长期毒性等内容。必要时应当包括急性毒性、依赖性、一般药理及其他与给药途径相关的特殊毒性研究等信息。应当描述动物种属类型、给药方法(剂量、给药周期、给药途径)和主要毒性表现等重要信息。复方制剂的毒理研究内容应当尽量包括复方给药的毒理研究结果,若无该信息,应当写入单药的相关毒理内容。2临床法理学部分《联邦法典》21篇201.57(c)(13)(i)节(21CFR201.57(c)(13)(i))指出,临床药理学部分应包括人临床药理学和药物在人体作用的资料。可分为作用机制、药效学和药动学3项。前两项有如我国说明书[药理毒理]部分的药理作用项。美国FDA《供企业用的人用处方药和生物制品说明书临床药理部分指导原则(草案)》对这两项要求的要点概括如下。2.1疾病病理组织学研究应描述药物效应或不良反应的公认机制或在人体的作用机制;应在不同水平讨论作用机制,包括细胞、受体或膜、生理系统(靶器官)和整体水平;如果了解药物作用机制与期望效应的关系,应予阐述。如果有帮助并且同人体反应关系明确,也可包括动物和体外研究资料;简要描述疾病病理生理学往往有助于理解药物的药理学及该药对病理生理过程的影响;应包括影响药物作用的任何有关药物基因组学因素。2.2及添加剂辅药、赋形剂或助剂所致的治疗效应药效学项下讨论的所有题目中,剂量反应(D-R)和药动学/药效学(PK/PD)(即浓度反应)分析特别重要。还应提供作用时间过程资料,也应描述在某类药物成员中可预期的治疗药理学效应和可能引起毒性的药理学效应,而没有观察到的阴性结果。应介绍母体药、活性代谢物、对映体以及添加剂(辅药、赋形剂或防腐剂)所致的想要的治疗效应或不想要的效应(例如,毒性)。药效学应包括母体药和活性代谢物的下列资料:主要药效学效应,应包括与药物治疗作用或毒性相关的所有药理学效应的描述;与临床相关的主要药效学效应的强度和持续时间以及这些效应同剂量或血浓度变化关系如何,包括同给药方案、给药速率或剂量递增方案相关的任何临床上重要的差异;递增剂量到患者个体需要量的具体方法的强度、时间、开始和限制;根据监测的药效学反应调整剂量或给药间隔是否有用,有利或不利;如果临床上有用,应说明治疗窗或有效性或毒性的阈浓度以及血浆药物浓度或其他暴露指标的作用;可能已用于临床开发方案而大于(或低于)最终使用剂量的药效学效应;与患者特点有关的效应的任何差异,例如疾病的严重性、激素状态、同时使用的药物、年龄、性别、遗传或种族因素、昼夜变异、月经周期效应、环境因素等;耐受性、反跳、滥用或依赖性以及撤药反应。3讨论问题下面将收集的实际案例分为3类逐一讨论,每个案例都有代表性。各案例[药理毒理]项下的内容是为说明存在问题的原文节选,而不是全文。3.1复配制剂的临床使用药品说明书[药理毒理]药效学部分内容不符合我国法规或指导原则要求的表现有:未提供临床药理学资料;或针对适应症的药效学内容不完善、不准确,或前后矛盾,无药效学内容等。案例1本品为化药注册分类1.1品种。[药理毒理]药理作用:本品为非甾体抗炎药,通过抑制环氧酶(COX)发挥镇痛作用……在小鼠热板法诱导的镇痛试验和小鼠醋酸扭体法镇痛试验中,×××显示镇痛作用……[讨论]未提供针对人的临床药理学资料。案例2[适应症]①高血压。②充血性心力衰竭。③急性心肌梗死。[药理毒理]本品是一种肽类的二肽酶抑制剂。它可抑制血管紧张素转换酶(ACE)……使血管紧张素Ⅱ浓度降低从而使其升压作用减弱……[讨论]针对适应症的药效学内容不完善。本品有3个适应症却仅提供高血压1个适应症的药效学依据,未提供另外两个适应症的药效学依据。案例3[适应症]本品适用于治疗萎缩性阴道炎和外阴干皱。[药理毒理]内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。……[讨论]未提供针对本品适应症的药效学资料。《中国医师药师临床用药指南》对本品的相关内容描述如下:阴道局部用药可直接作用于阴道上皮,使之增厚,表层细胞增多,阴道分泌物增加,恢复阴道酸性环境。案例4[药理毒理]本品在体外抑菌试验中显示对部分细菌有抑制生长作用。[讨论]“对部分细菌有抑制生长作用”所指抑菌范围不明确,影响临床应用。案例5[药理毒理]药效学特性:替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素II受体拮抗剂(替米沙坦)与一种噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)的复方制剂。……替米沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素II受体亚型1(AT1)拮抗剂。……在首次给药后,替米沙坦的抗高血压活性在3h内渐趋显著。通常在开始治疗后4～8周达到最大降压效应,并在长期治疗中维持该最大效应。动态血压监测显示,替米沙坦的抗高血压效应于给药后稳定持续24h以上,包括下次给药前的最后4h。这一点通过测量发生最大效应时的血压值以及紧随下次给药前的血压值得到了证实(在安慰剂对照临床试验中,给予40和80mg替米沙坦时谷/峰比值始终高于80%)。……突然停止替米沙坦治疗时,血压在数天内逐渐恢复至治疗前水平,未发现任何反跳性高血压的证据。在直接就抗高血压药物替米沙坦以及血管紧张素转换酶抑制剂进行比较的临床试验中发现,接受替米沙坦治疗患者的干咳发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者。替米沙坦对于死亡率以及心血管患病率的影响目前尚不清楚。……氢氯噻嗪的利尿作用在服药2h后出现,利尿作用高峰则出现于服药后4h,作用持续约6～12h。流行病学研究显示,氢氯噻嗪的长期治疗可降低心血管病的死亡率和患病率。[讨论]①本品为复方制剂,只说明了各单药的降压特点,而没有说明复方的临床降压特点,后者恰是临床所需要的。②替米沙坦没有从血流动力学角度解释其降压作用。案例6[药理毒理]药理作用:……366株眼部分离菌药敏试验证明,对凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等G+球菌敏感,MIC500.25～0.5μg·mL-1;对克雷伯菌、枸橼酸杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌杆菌等G-杆菌敏感,MIC500.25μg·mL-1。……[讨论]只给出敏感性试验MIC50结果,而没有说明何时从何地获得的临床分离菌以及由何单位完成的试验,难于判断当前的临床价值。案例7[药物过量]药物过量时,本品可能引发肾上腺轴抑制。[药理毒理]本品无抑制肾上腺轴的作用。[讨论]在同一说明书的两个项目中,内容前后矛盾。3.2药物处理和药事研究此部分常见问题是未说明作用靶点、药理作用机制的过程,未阐明对病理生理过程的影响或作用机制描述错误、内容陈旧、太简单等。案例8[药理毒理]药理作用:本品对胃肠道、胆道和泌尿生殖道平滑肌发挥解痉作用。作为一种季铵衍生物,丁溴东莨菪碱不进入中枢神经系统,因此不对中枢神经系统产生抗胆碱能副作用。脏器壁层内的神经节阻滞作用和抗毒蕈碱活性会导致产生周围抗胆碱能副作用。[讨论]①未说明本品作用靶点为M胆碱受体。②本品对中枢作用较弱,而不是没有作用。案例9[药理毒理]本品能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。……[讨论]本品作用靶点为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,但在[药理毒理]中只字未提。案例10[药理毒理]药理作用:活性成分拉坦前列素为前列素F2α的类似物,是一种选择性前列素FP受体激动剂,能通过增加房水流出而降低眼压。在人类,降低眼压约从给药后3～4h开始,8～12h达到最大作用。降眼压作用至少可维持24h。动物和人类的研究均显示药物主要作用机制为增加房水的葡萄膜巩膜旁道流出,虽然在人类也有报道轻微增加了房水流出的便利度(减少引流阻力)。……[讨论]未阐明激动前列素FP受体后,导致增加房水的葡萄膜巩膜旁道流出的变化过程。经药品审评中心核审后修改为:通过松弛睫状肌,增宽肌间隙,增加房水的葡萄膜巩膜通路外流而降低眼压。案例11[适应症]原发性高血压。[药理毒理]本品是选择性β1受体阻滞剂,同时具有轻度α1受体阻滞作用和轻度钙离子拮抗作用。本品对β1受体的阻滞作用约为α1受体的14倍;对α1受体的阻滞作用约为钙离子拮抗作用的4倍。本品降压疗效稳定,与其他β受体阻滞剂相比,对心脏抑制作用较弱。本品无内源性拟交感活性,对脂质代谢亦无不利的影响,同时具有膜稳定性。在动物实验中,本品对异丙肾上腺素的拮抗作用较阿替洛尔和盐酸贝凡洛尔强;对β1受体的阻滞作用为β2受体的11.5～32倍。自发性高血压大鼠、肾性高血压大鼠和DOCA食盐高血压大鼠服用本品后可产生稳定的降压作用。日本进行的本品治疗原发性高血压的临床研究(951例)结果表明,本品对轻、中度原发性高血压的有效率为62%,对重度高血压的有效率为83.3%,对伴有肾功能不全的高血压的有效率为75%。在中国进行的临床研究(62例)结果显示,本品治疗原发性高血压8周的总有效率为70.97%。[讨论]①未针对适应症阐明阻断β1受体后,如何改变病理生理过程,而致血压下降,即没有说明本品降压作用机制的过程。②已有临床降压资料,没有必要再提供试验动物的降压研究资料。案例12[药理毒理]血管紧张素转换酶(ACE)和可以降解缓激肽的激肽酶Ⅱ相同,但增加血液内缓激肽(一种血管扩张肽)水平是否与本品降压功能有关仍待阐明。[讨论]内容陈旧、有误。大学生教材临床药理学(2004年)的相关描述如下:竞争性抑制血管紧张素转换酶活性,使血管紧张素I生成血管紧张素II减少;因为ACE与激肽酶II为同一酶,故也能减少缓激肽失活……主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用。案例13[药理毒理]药理作用:本品是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以抑制肿瘤生长,转移和血管生成,并加速肿瘤细胞的凋亡。肿瘤EGFR突变情况是吉非替尼抗肿瘤活性的预测因素。[讨论]本品于2002年首先在日本被批准上市,属较新的一类药物,但作用机制阐述太简单,不利于合理应用。经药品审评中心核审后改为:表皮生长因子受体(EGFR)的活性或过度表达与一系列上皮来源的肿瘤有关。EGFR活化可引起肿瘤形成中的细胞增殖/成熟、化疗/放疗抵抗、存活/(抗凋亡)、血管生成、肿瘤转移。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以抑制肿瘤生长,转移和血管生成,并加速肿瘤细胞的凋亡。肿瘤EGFR突变情况是吉非替尼抗肿瘤活性的预测因素。案例14[药理毒理]对于疼痛、急性炎症及慢性炎症,有优良的镇痛抗炎作用。镇痛作用:对于Randall-Selitto法(大鼠)……比基质明显具有强烈的抑制作用。抗炎作用:①对急性炎症的作用对于角叉菜胶所致的足浮肿(大鼠)……。②对慢性炎症的作用对福尔马林浸渍滤纸法所致的肉芽形成(大鼠)……。[讨论]①既没有提供临床药效学和作用机制资料,也没有提供毒理学资料。②采用缺乏科学性的广告语言:“优良的”、“强烈的”。3.3其它不适宜使用本品的安全性毒理研究内容存在的问题有提供的资料不是针对相应制剂的、没有提供毒理学资料以及内容与说明书其他项目重复等。案例15本品是皮质激素、抗真菌药和抗生素3种成分组成的复方制剂。[药理毒理]其中的皮质激素在体内有抑制肾上腺作用。其中的抗生素在体内有肾毒性及耳毒性。[讨论]本品为外用制剂,没有说明外用时两种成分的毒性,而缺乏针对性地笼统说在体内有何毒性。案例16[药理毒理]本品在体内迅速转化为有抗病毒活性的化合