脑源性抑郁障碍的发病机制及治疗

脑源性抑郁障碍的发病机制及治疗

抑郁性神经症是临床上常见的精神障碍，属于神经症范畴。除了神经症的共同特征（如疼痛、焦虑、容易受到刺激、逃跑、强迫等），还有由抑郁引起的认知、身体和情绪症状。1982年我国流调资料显示抑郁性神经症的患病率为3.11‰。抑郁症是情感性障碍的主要类型,是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症是危害人类身心健康的常见病、多发病,是一个全球性的主要精神问题。近几年来对2型抑郁障碍的病因病理等方面的研究较多,本文就此作一综述。1抑郁症患者免疫活性研究许多研究表明,神经—内分泌—免疫系统之间相互联系,相互作用,共同调节和维护体内环境的稳定,自主神经系统和神经内分泌系统把脑与免疫系统联系起来,活化的免疫细胞释放细胞因子(CK)除了调节细胞间相互作用外,还和中枢神经系统相互关联,从而影响精神行为。抑郁症患者细胞免疫功能低下,即辅助性T细胞处于抑制状态,而抑制性T细胞处于激活状态,这种细胞免疫功能低下,使神经—内分泌—免疫之间的协调性破坏,造成内环境失衡,从而产生精神症状。Maier等认为大脑和免疫系统组成了一个双向的联络网,其中免疫系统是大脑的一种“弥散感觉器官”。由于存在这种联络网,免疫细胞的激活就可以引起一系列生理、行为、情感和认知的改变。陈品等采用碱性磷酸酶桥联酶标(APAAP—ELISA)法对20例抑郁症患者进行外周血T淋巴细胞亚群测定,并与健康组对照比较,结果表明,抑郁症患者辅助性T细胞处于抑制状态,而抑制性T细胞处于激活状态。钱瑞琴等也报道抑郁症患者外周血淋巴细胞增殖反应受抑制,T辅助细胞减少,T抑制细胞增多。进一步证明,其细胞免疫功能低下。近年来,随着PCR技术、基因克隆技术的开展,免疫技术的提高,有关白细胞介素的研究逐渐增加。白细胞介素是由淋巴细胞产生的一组细胞因子,它在传递信息、激活和调节免疫,在淋巴细胞活化、增殖和分化及在炎症反应中起重要作用。Muller报道IL-2与记忆障碍和认知损害有关。Barak用放射免疫标记抗体检测IL-2,用夹心ELISA法检测sIL-2R,血浆及脑脊液IL-2水平明显低于对照组,sIL-2R在脑脊液中明显低于对照组,血浆中高于对照组。钱瑞琴等报道抑郁症患者外周血T淋巴产生的IL-2活性降低。Maes检测13例抑郁症患者血浆sIL-2R,与28例健康对照组比较,抑郁症sIL-2R明显高于对照组,这与Nassberger等和Maes等报道抑郁症病人sIL-2R升高的研究结果一致,sIL-2R升高被认为是HPA轴活性增强,T淋巴细胞活化的结果,提示抑郁症以免疫障碍为特征,可能与细胞调节免疫如T细胞免疫有关。范长河等研究结果显示抑郁症组血清IL-6水平较正常对照组显著升高,这与国外多位作者的研究结果一致,提示抑郁症伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活。Calcman研究指出IL-1、IL-2、IL-6以细胞因子特有的方式影响中枢神经系统的活动,IL-2提高丘脑和海马肾上腺素的利用及多巴胺在前额叶皮质的流通,IL-6导致5-TH的进一步提高,IL-1导致广泛的中枢单胺的改变。这些细胞因子能够影响行为。2长期应激与心理健康抑郁障碍是反复心理应激的结果,即心理应激—不同脑区基因表达障碍—抑郁障碍反应的结果。生理、心理活动是客观的,都是以物质(即分子)为基础的。特定的蛋白质分子结构表现特定的心理和生理功能。研究表明,抑郁障碍与促肾上腺皮质释放激素(CRH)基因表达增强有关,而CRH受体分布在CRH的靶细胞集中在海马、垂体、蓝斑核等处。CRH释放增加,作用到不同脑区靶细胞,必引起该脑区功能变化,这可解释抑郁障碍的各种心身症状的产生。研究发现,长期反复应激在影响上述脑区功能的同时,也损伤上述脑区,主要损伤海马区。心理应激分泌CRH作用到垂体靶细胞引起促肾上腺皮质激素(ACTH)上升,后者再作用到肾上腺皮质引起糖皮质激素(GC)升高。GC也是损伤脑的病因,GC主要靶区为海马。海马既是调节下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴的中枢,又是认知、记忆、情绪、动机、注意的中枢。海马内GC受体是中枢内密度最高的部分。所以,当海马受到过量的长期的GC攻击时,细胞内谷氨酸上升而中毒、损伤,从而抑郁症患者便会产生注意力下降、记忆力下降、认知障碍和缺乏兴趣、动机低下诸症状。海马部位的5HT能神经元系统功能与人的精神和情绪有密切关系。蓝斑是5HT能神经元最集中的脑核,它与睡眠、情绪、认知相关。CRH作用到蓝斑核后,HC对蓝斑的攻击必然造成脑区递质的减少,从而造成抑郁症病人失眠、认知障碍、抑郁心境。3抗抑郁药和免疫组化关于抑郁的病理学研究,很多学者做了实验性尝试,王氏等采用长期不可预见性中等强度应激造成分养大鼠抑郁症模型,用磁共振成像方法研究抑郁大鼠脑内整体形态学变化,结果显示抑郁大鼠大脑纵裂加深、扩大;前脑和下丘脑区域磁共振1H谱NAA峰降低,提示本抑郁症模型大鼠有脑萎缩,前脑和下丘脑区域神经元数目减少,边缘系统各脑区水的流动性增加,这可能是动物抑郁行为的重要病理学基础。郑氏等用强迫游泳应激造成绝望行为的模型,观察大鼠脑内fos蛋白免疫阳性神经元分布,结果表明抑郁症的发病可能与脑内犒赏系统的强烈而持续的兴奋引起神经元内Ca2+过载而导致神经元变性有关。随着PCR技术及基因表达的开展,抑郁与fos基因表达的研究增多,梁建军等应用c-fos蛋白免疫组织化学定位观察的方法发现强迫游泳可使大鼠下丘脑多个核团的c-fos蛋白表达水平明显升高,而慢性给一些抗抑郁剂明显缩短强迫游泳大鼠的不动时间,并选择性地使强迫游泳诱导增加的下丘脑室旁核fos样免疫阳性神经元数目明显减少。Morinobu等发现不同类型抗抑郁剂慢性给药或慢性电休克处理(6～9d)对急性束缚应激大鼠额皮质C-fosmRNA表达产生明显的下调作用,然而急性给药或急性电休克处理则无明显影响,这与梁建辉等实验结果一致。Duncan等的结果也显示,强迫游泳前急性给丙咪嗪对应激诱导下丘脑室旁核c-fos表达水平下调作用不明显。提示下丘脑室旁核可能是介导抗抑郁剂抑制大鼠绝望行为的中枢部位之一,fos蛋白可能是不同类型抗抑郁剂共同的受体后信号传导物质,陆林等通过万拉法新对强迫游泳大鼠下丘脑和海马c-fos及c-jun蛋白表达的下调作用,得出更广泛的结论,即下丘脑室旁核、室上核及海马齿状回可能是介导抗抑制药发挥受体后作用的传导物质,许珂等研究结果显示,抗抑郁药能诱导大鼠脑c-fos基因表达,且不同抗抑郁药诱导c-fos基因表达的部位有差异,可能涉及抗抑郁药的分子作用机制。另外,王立伟等采用PCR技术,发现5HT睡眠受体基因的267C/T多态性与抑郁症之间无显著性关联。江开达等也指出,单相抑郁症与5-HT2A基因无遗传关联,因为可能有一些功能变异与这一多态性存在着或强或弱的联锁不均衡性,此外,一般也认为非双相情感性精神障碍与遗传的关系不如双相患者明显。总之,PCR技术、基因克隆技术等使我们在分子水平上研究抑郁成为可能,并证明抑郁是分子疾病。4抑郁性神经症发病前相关因素的研究Leonhard、Price先后报道,情感障碍患者有家庭遗传倾向,如单卵双生子同病率达68%。临床也发现甲低、肾上腺皮质亢进或减退、垂体前叶功能减退、妇女更年期后常伴发抑郁。抑郁障碍发生的心理因素学说很多,一般抑郁性神经症发病前多有抑郁性人格基础。Freud认为是由于丧失性应激的自责、愤怒转向自我。行为学派认为抑郁是在应激下一种错误的学习,习得性无助的结果。认识学派则认为是在对应激错误观念支配下,错