肥胖动物的饮食调控机制

肥胖动物的饮食调控机制

胰腺胰岛素和肠道胆收缩素（cck）是人们众所周知的食物协调激素。1994年瘦素这种由脂肪产生的强力摄食抑制激素的发现,使人们明确认识到,这是一类由外周组织分泌,在脑内发挥摄食调节作用的重要激素。随后又相继发现了ghrelin、peptideYY(pYY)等肥胖相关激素。这类外周组织分泌的激素对摄食调节的机制正在研究之中。目前认为摄食相关激素在脑内最重要的作用部位是下丘脑。下丘脑内部的特异性破坏实验以及药物治疗实验均可见摄食的相应改变;已经证实下丘脑存在各种摄食相关激素的受体;此外,在下丘脑还发现在摄食调节中起主导作用的神经肽的散在分布。总之,下丘脑经血液运输接受外周组织分泌激素的情报,加以综合分析后决定摄食开始或停止。肥胖动物摄食异常的原因有两类:一是摄食相关激素的分泌异常;二是摄食相关激素不能在脑内正常发挥作用,即出现“抵抗性”现象。推测其中胰岛素抵抗性和瘦素抵抗性可能与肥胖形成和恶化相关。这种抵抗现象明显地存在于高脂饮食引起的食物性肥胖动物中,因此认为人的摄食异常与肥胖有密切关系。近年来,通过基因改变的肥胖动物对产生抵抗性的各种原因进行了研究。这种肥胖动物的脑与正常动物之间比较研究,不仅有助于肥胖或摄食障碍的临床治疗,还有助于对正常摄食调控机制的深入理解。本文主要介绍摄食相关激素在脑内如何发挥作用,肥胖动物又会出现哪些异常以及如何阻止其作用等问题。一、弓状核--促黑激素msh神经元/传导束在讲激素的影响之前,先简述脑内具有摄食调节作用的神经核及其作用,众所周知,经典的摄食中枢位于下丘脑的外侧部,而饱腹中枢则在下丘脑腹内侧核。最新研究认为,弓状核是一个综合性的摄食中枢,既存在以神经肽Y(NPY)为代表的促进摄食的神经肽,又存在以α-促黑激素(MSH)为代表的抑制摄食的神经肽。弓状核与血管丰富的正中隆起相连,使下丘脑很容易受激素影响。弓状核的神经细胞大部分投射到抑制摄食的室旁核和促进摄食的背内侧核。在室旁核中,抑制摄食的促肾上腺激素释放激素(CRH)神经元同时接受来自NPY和α-MSH神经元的神经投射。也有部分弓状核发出神经投射到外侧区和腹内侧核,外侧区存在的促进摄食的黑色素浓集素(Melanin-concentratinghormone,MCH)和Orexin(ORX)神经元也接受来自NPY和α-MSH神经投射。反之,弓状核也接受室旁核、外侧区神经元发出的许多神经投射,形成一种双向联系。来自室旁核的神经元主要投射到脑干和脊髓,而来自外侧区的MCH、ORX神经元则广泛投射到大脑皮质、基底核、边缘系统和下位脑干,由这些神经元在较高级中枢进行信息整合,并加以传递。二、肥素受体高度缺乏且明显缺乏直接作用的神经元/传导束瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素,脑室投予可抑制摄食。脑内瘦素受体广泛存在于下丘脑。在弓状核内,有NPY/Agouti相关蛋白(AgRP)共存的摄食亢进性神经元,α-MSH[其前体是前体基因阿片促黑素原(proopiomelanocortin,POMC)]/可卡因和安菲他明调节转录物(cocaineandamphetamineregulatedtranscript,CART)共存的摄食抑制性神经元;外侧区的MCH神经元、ORX神经元;室旁核的CRH神经元等等。脑室内投予瘦素,可见弓状核NPY/AgRPmRNA降低,而POMC/CARTmRNA上升。此外,还发现瘦素可抑制单独分离出来的NPY神经元,而活化POMC神经元。瘦素也使弓状核的granin-likepeptide(GALP)、室旁核的CRH等调节摄食的神经肽mRNA表达亢进,而外侧区的MCH、ORXmRNA表达受到抑制。根据以上研究结果,可以得出结论:瘦素能抑制摄食亢进性神经元,而促进摄食抑制性神经元。有关瘦素细胞内信号传导通路,也有一些报道。在神经细胞特异性STAT3缺失小鼠,可见有瘦素抵抗性,所以报道认为STAT3在瘦素受体下游的细胞信号传导中起着重要作用。同时投予瘦素和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂时,发现瘦素抑制摄食效果消失,所以认为STAT3下游可能通过PI3K起作用。瘦素和瘦素受体被克隆的契机,产生于瘦素缺失小鼠(ob/ob)和瘦素受体功能不全小鼠(db/db),二者都会出现严重肥胖和摄食亢进等病态。实验发现,给正常动物投予瘦素效果相反,这些模型小鼠弓状核的NPY/AgRPmRNA比野生型多,而POMC/CARTmRNA则表达减少。此外,在神经细胞特异性瘦素受体缺失型小鼠(Ob-RsynlKO)和瘦素受体的STAT3磷酸化部位机能缺失型LRbS1138小鼠也有同样发现,即弓状核的NPY/AgRPmRNA表达亢进,而POMC/CARTmRNA表达抑制。这里还有几篇有关瘦素直接作用的神经元的研究报道。瘦素缺失型小鼠,与瘦素/NPY双重缺失型小鼠相比,前者的过度摄食和肥胖程度均比后者有所减轻,因此认为弓状核NPY神经元可能是瘦素的效应器之一。此外,α-MSH及其受体异常的动物模型[POMC缺陷型小鼠(POMC-/-)、黑皮素4受体(MC4R)缺失型小鼠(MC4R-/-)、MC4R内源性阻断剂Agouti蛋白在脑内的异位存在的Ay/a小鼠]都出现过度摄食和肥胖等病态,且在POMC-/-小鼠和MC4R-/-小鼠中,还发现存在瘦素抵抗性,因此推测NPY神经元和POMC神经元可能都是瘦素作用的直接标靶。但是,两者的关系并不一定是并列的。在POMC-/-和Ay/a小鼠,NPYmRNA表达水平与野生型相比没有差别,另外也没有α-MSH抑制NPY神经元的报道,因此认为可能存在活化NPY神经元以外的其他引起摄食亢进的通路。另外,有报道NPY可抑制OPMC神经元。综上所述,有关弓状核的研究结果是,瘦素通过对NPY/AgRP神经元的抑制和POMC/CART神经元的活化来调控摄食。另外,也提示NPY神经元的下游可能通过POMC神经元起作用。下丘脑外侧区研究发现,ob/ob、db/db小鼠MCHmRNA表达上升。另外POMC-/-小鼠和Ay/a小鼠也发现MCHmRNA表达上升,可能瘦素不但直接影响MCH神经元,还间接通过POMC神经元调控MCHmR-NA表达。MCH缺失型小鼠(MCH-/-)摄食量减少,呈“消瘦”的表现型。由于该动物弓状核的NPY/AgRPmRNA的表达量不变,POMCmRNA表达减少,所以不能说明NPY神经元和POMC神经元在摄食量减少中起作用。该研究认为,瘦素系通过多个神经无系统通路进行调控,经MCH神经元加以整合,从而产生调控摄食的作用。bombesinreceptorsubtype-3(BRS-3)缺陷型小鼠表现为肥胖和过度摄食,且发现有瘦素分泌过剩、呈瘦素抵抗。作者最近研究发现,脑内投予MCH后BRS-3缺失型小鼠与野生型相比,呈摄食量过度增加,下丘脑的MCH及其受体的mRNA与野生型相比表达上升。BRS-3虽在下丘脑表达,但其配体尚不清楚,所以还不知道BRS-3的详细功能。作者的研究提示,BRS-3与MCH神经元以后的下丘脑内信号传递通路有着密切联系,其机制有待今后研究阐明。三、弓状核的变化胰岛素由胰腺β细胞分泌,是唯一能降低血糖的一种激素。脑室内投予胰岛素可降低摄食量,所以它也是一种摄食抑制激素。研究发现,投予胰岛素,弓状核的NPYmRNA降低,POMC、GALPmRNA上升。其中弓状核mRNA的变动模式类似于投予瘦素。向脑室内持续投予针对胰岛素受体mRAN的反义寡核苷酸后的小鼠(IR-AS)以及胰岛素在下丘脑发挥作用必需的IRS-2缺陷型小鼠(IRS-2-/-)都出现摄食亢进和胰岛素抵抗。这些动物都有弓状核NPY/AgRPmRNA上升,POMCmRNA减少的倾向。认为胰岛素在脑内的作用,与瘦素一样,都是由NPY、POMC神经元介导的。再者,胰岛素在某种程度上具有与瘦素相同的细胞内级联(cascade)反应。另方面,瘦素持续分泌,而胰岛素分泌则是在摄食后短暂上升,这种分泌形式的不同,使得胰岛素的摄食抑制作用比瘦素低。这一作用的差异单靠目前对弓状核的研究是没法解释的。实验发现胰岛素投予后MCHmRNA也上升,因此认为胰岛素和瘦素摄食抑制作用的差异也有可能与MCH神经元作用的不同有关。胰岛素和瘦素生理作用的不同,还有待于神经递质变动水平的研究阐明。四、肥肥肉血中gpy神经元的形成ghrelin是胃、肠、胰腺合成的一种肽,具有促生长激素分泌和摄食亢进的作用。ghrelin受体广泛分布于下丘脑,其中以弓状核NPY神经元多见。脑室内投予ghrelin,弓状核NPY/AgRPmRNA表达上升,它还可以活化单独分离出来的弓状核NPY神经元,因此认为NPY神经元介导了ghrelin的作用。ghrelin活化NPY神经元,而瘦素则抑制NPY神经元,两者通过NPY神经元这一共同标靶进行相反地调节作用。关于两者的反向关系,也可以从肥胖者血中瘦素浓度增加而ghrelin浓度降低这种激素水平的负相关性看出。研究还发现,ghrelin投予后没有看到对POMC、MCHmRNA表达的影响,这也提示ghrelin、瘦素和胰岛素存在各自独立的信号传递通路。有待今后利用ghrelin和ghrelin受体缺陷型小鼠模型进行更深入的研究。五、cck对小鼠摄食抑制率的影响pYY[3-36]是消化道和胰腺分泌的一种摄食抑制激素。p-YY[3-36]受体Y2受体存在于弓状核NPY神经元的突触前膜,因此认为主要在于调节NPY神经元功能。在POMC-/-小鼠和MC4R-/-小鼠,投予瘦素引起的摄食抑制效果可减弱,而p-YY[3-36]的效果则没有减弱,所以POMC神经元的作用对p-YY[3-36]作用可能不是必须的。此外,Y2受体缺陷型小鼠(Y2-/-)虽摄食亢进,但弓状核NPY/AgRPmRNA表达亢进和