干燥综合征诊疗规范2023版

干燥综合征诊疗规范2023版干燥综合征(Sjogrensyndrome，SS)是累及多种外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫性疾病。1933年瑞典眼科医师Sjogren首先报道。临床上常侵犯涎腺和泪腺，表现为口、眼干燥症，呼吸道、肺间质、消化道、胰腺、肾小管、皮肤、阴道等外分泌腺功能亦常受损，还可出现腺体外的病变。SS分为原发性和继发性，前者指单纯性SS；后者指SS合并其他自身免疫性疾病。尽管该病在各个年龄阶段(包括儿童期)均可发病，但干燥综合征主要发生于中年女性(女男比例为9：1)0原发性SS的患病率为0.5%~1%，而30%以上的自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮容易罹患继发性SS。【病因与发病机制】SS发病机制至今未明。近年研究，SS患者主要组织相容性复合体基因频率增髙，HLA-B8、DR3和DRw52基因阳性率显著高于正常人群，SS患者的亲属患该病的危险性高于正常人群。原发性和继发性SS患者的HLA抗原显示出不同频率，国内原发性SS患者多为HLA-DR3遗传素质，继发性患者与HLA-DR4密切相关。此外，EB病毒、逆转录病毒和丙型肝炎病毒可能诱发SS。由于SS多发于女性，故雌激素水平高可能参与了SS的发生和病情进展。SS的主要病理损伤是淋巴细胞浸润。唇腺、泪腺、唾液腺、胰腺、肾间质、肺间质、消化道黏膜、肝内胆管等均可出现淋巴细胞浸润，进而导致器官功能受损，其中以唇腺和泪腺最常受累。SS病理主要包括特征性淋巴细胞浸润、冷球蛋白血症、高球蛋白血症及免疫复合物沉积引起的众多并发症。【临床表现】起病多呈隐匿和慢性进行性，可累及全身多个系统。临床表现多样、症状轻重不一。长期疲劳乏力是SS患者的主诉之-O(-)外分泌腺病变浅表外分泌腺口腔：口干燥症轻者仅为唾液黏稠感，易被忽视。较重时唾液减少、自觉口干频频饮水。所谓“饼干”试验阳性，即指当吃一片咸饼干时，若不同时喝水便觉咀嚼和咽下困难。舌红、唇裂，口角干燥皴裂，口腔疼痛并影响味觉和嗅觉。由于缺乏唾液的冲洗，牙齿逐渐变黑，继而呈粉末状或小片破碎脱落，最终只留残根，称为“猖獗鯛”。常并发口腔念珠菌感染。约半数患者反复发生双侧腮腺肿痛，应警惕淋巴瘤可能。眼：常诉眼干涩、痒痛、灼热或砂粒摩擦感，尤以傍晚时重，甚至伤心无泪。因泪液减少而引致畏光、眼红、结膜充血、角膜混浊、糜烂或溃疡、视物模糊等，称干燥性角结膜炎。其他：皮肤汗腺萎缩，表皮干燥无华，疹痒，甚至萎缩；鼻黏膜腺体受累引起鼻腔干燥和嗅觉下降；咽鼓管干燥和脱屑可导致浆液性中耳炎；声带腺体分泌减少可出现声音嘶哑；SS主要见于40~60岁绝经期前后的女性，外阴和阴道干燥，萎缩，有时伴烧灼感，可有外阴溃疡，易继发阴道念珠菌病。内脏外分泌腺呼吸系统：可能并发支气管炎、气管炎。肺部X线异常见于20%-30%患者，CT片示肺间质纤维化或肺部浸润阴影，典型肺部病变为间质性肺疾病。肺功能可有弥散功能障碍、限制性或阻塞性通气功能障碍。另有小部分患者出现肺动脉高压。肾脏：见于30%-50%的SS患者，主要累及远端肾小管。病理改变多为慢性间质性肾炎。表现为I型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及肾性软骨病。亦可表现为多饮、多尿、肾性尿崩症。消化系统：消化道黏膜层外分泌腺体病变而出现胃酸减少、萎缩性胃炎、消化不良和吞咽困难等非特异症状。有食管功能障碍和胃食管反流等。肝大(25%~28%)，约半数原发性胆汁性肝硬化患者有干燥症状，晚期尤为多见，其中10%的患者合并有典型SS。15%的SS患者可伴有胰腺外分泌功能低下，20%的患者有小肠吸收功能低下。淋巴瘤是本病的特点之一。因多为外分泌腺器官的淋巴细胞病，所以归入外分泌病变表现。5%-10%的SS患者有淋巴结肿大，其中至少50%在病程中内脏大量淋巴细胞浸润。SS患者在出现淋巴瘤前可有巨球蛋白血症和单克隆高丙种球蛋白血症，当出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大，并有咳嗽、呼吸困难、单侧的肺部肿块及持续性的雷诺现象时，须警惕淋巴瘤。(二)外分泌腺体外病变皮肤血管炎与混合性冷球蛋白血症相关。紫瘢样皮疹最为常见，可见于至少1/3患者。紫瘢大小不等，一般直径在l~4mm，散在性分布或融合成片，消退后有色素沉着。紫瘢主要分布于下肢，重者可见于臀部、腹部及上肢。少数患者有结节红斑、反复发作的尊麻疹和皮肤溃疡。关节肌肉病变70%的SS患者有关节痛，但有关节炎者仅占10%，破坏性关节炎更少见。SS患者可出现肌无力，伴肌炎者少于10%o原发性SS患者可以岀现纤维肌痛。多关节痛和短暂的关节炎并不排除患有SS的可能。神经系统病变见于10%的SS患者，周围神经病变主要累及感觉神经纤维，表现为对称性周围神经病和多发性单神经炎，常有下肢麻痹、疼痛。对称性周围神经病变常与高球蛋白血症相关。中枢神经的各个水平都可出现病变，并且可同时累及多个部位，因此临床表现多样，如单发或多发脑神经炎、偏瘫、偏盲、癫痫、精神意识障碍、多发性硬化样病变、严重的认知障碍和老年痴呆样病变等。自身免疫性甲状腺炎甲状腺功能减退见于10%~15%的SS患者。偶见甲状腺炎。约20%患者的抗甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体抗原水平增高，说明亚临床的甲状腺功能受损较为普遍。血细胞减少症白细胞或血小板减少常在体格检查中发现，临床症状轻微，约1/4的SS患者有轻度的正细胞正色素性贫血。30%患者的白细胞低于正常值，25%患者的嗜酸性粒细胞或淋巴细胞增多，14%患者的血小板低于70x10纳入标准：这些标准适用于任何具有至少一种眼或口腔干燥症状的患者（定义为对以下问题至少有一个回答肯定纳入标准：这些标准适用于任何具有至少一种眼或口腔干燥症状的患者（定义为对以下问题至少有一个回答肯定：①您是否有日常、持续、麻烦的干眼症，症状3个月以上？②眼睛是否经常出现沙子或砾石的感觉？③您每天使用泪液替代品超过3次吗？④您是否每天有口干的感觉并超过3个月？⑤您是否经常喝汤水以帮助吞咽干粮？）；或ESSDAI调查问卷疑似SS的患者（至少一个阳性项目）o排除标准：由于临床特征重叠或对标准测试的干扰，对以下任何一种疾病确诊之前，应予以排除SS诊断及参与SS研究或治疗性试验，即头颈面部放疗史、活动性丙型肝炎（PCR阳性）、艾滋病、结节病、淀粉样变、移植物抗宿主病、IgG4相关性疾病。本标准的原发性SS敏感度为96%，特异度为95%，疑难病例和非病例亚组的敏感度为83%，特异度为100%0鉴别诊断：本病易被误诊或漏诊，临床常需与其他自身免疫性疾病鉴别，例如，原发性胆汁性肝硬化大部分也有SS的口干、角结膜干燥症及血清学特征，但抗体滴度均较低，临床症状主要是皮肤瘙痒、黄疸、肝脾大及其他肝病表现。抗线粒体抗体阳性，下唇腺活检不具有典型的灶性淋巴细胞浸润，肝脏组织学有特异性可兹鉴别。【治疗】目前尚无根治方法，主要目标是缓解症状，控制和延缓因免疫反应引起的组织器官损害和防治继发感染。（一）局部治疗1-口干燥症减轻口干较为困难，人工涎液的效果不理想。目前较为实用的是补充水分，使用含氟的漱口液，保持口腔清洁，减少驕齿和口腔继发感染的可能。干燥性角结膜炎（1）人工泪液：人工泪液可以治疗眼干燥症，一种是0.9%的生理盐水和其他电解质，代替泪液中的水分；另一种是具有固水作用的竣甲基纤维素或葡聚糖以增加人工泪液的黏性，可在眼球表层形成一层薄膜，延长人工泪液的保湿时间，从而减少人工泪液的使用次数，含有透明质酸钠的人工泪液可以改善眼干燥症，加速眼球表面的损伤修复。如果角膜出现溃疡，推【实验室检查】（一）自身抗体即使在无关节症状者，类风湿因子阳性率也可达75%以上，多见于继发性SS伴高丙种球蛋白血症者。ANA阳性占50%-80%，常见核型为均质型和斑点型，偶见核仁型；抗SSA和SSB抗体分别见于约80%和50%患者。由于抗SSA抗体可出现于其他疾病，抗SSB抗体对诊断更具意义。当二者均为阳性时，应首先考虑SS的可能。免疫球蛋白以IgG最明显，亦可有IgA和IgM增高。大部分患者血沉显著增快。抗胃壁细胞抗体30%阳性；抗人球蛋白试验（Coombs试验）10%阳性。多数患者血清循环免疫复合物增高，当发生淋巴瘤时，高球蛋白血症可转为正常或减低，多克隆性可转为单克隆性。（一）泪腺功能检测Schirmer试验以5mmx35mm滤纸在5mm处折弯成直角，高温消毒后放入结膜囊内观察泪液湿润滤纸的长度，W5mm/5min为阳性。泪膜破碎时间（BUT试验）＜10秒为不正常。角膜染色指数用2%荧光素或1%孟加拉红做角膜活体染色，可使无泪膜形成的角膜区着色，在裂隙灯下检查染色斑点的强度及形态，若24为阳性（vanBijsterveld计分法）。（三） 涎腺功能检测唾液流率测定用中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量，正常人＞0.5ml/mino若W1.5ml/15min为阳性。腮腺造影观察碘油的分布和停留时间，明确腮腺及其导管的形态。涎腺核素扫描观察"”Tc化合物的摄取、浓缩和排泄能力。（四） 唇腺活检唇腺组织中聚集的淋巴细胞50个以上为1个病灶，计数4mm2组织中的病灶数，若Ml个病灶数为阳性；是诊断本病的一种敏感而又特异的方法。【诊断与鉴别诊断】现多采用2016年ACR/EULAR原发性SS国际分类标准（表22-11-0-1）o本分类标准适用于所有符合纳入标准人群，以下各项权重求和得分M4分，无其他排除标准的条件。表22-11-0-1ACR/EULAR原发性干燥综合征国际分类标准项目 计分TOC\o"1-5"\h\z唇腺局灶性淋巴细胞性涎腺炎和病灶评分 3抗SSA（Ro）抗体+ 3至少每只眼睛染色评分M5（或vanBijsterfeld 1评分M4）至少每只眼睛SchirmerW5mm/5min 1未刺激的全唾液流速WO.lml/min 1荐使用眼罩和硼酸膏。某些特定药物可能会减少泪液和唾液的分泌，例如利尿剂、降压药、抗胆碱药和抗抑郁药等，应尽量避免使用。增加空气湿度：使用加湿器增加空气湿度有助于保持眼睛湿润，最好使用蒸僧水。另有特制的含水眼罩可以减轻眼睛水分的蒸发。另外，SS患者应该避免使用抗胆碱能和抗组胺类药物。(-)全身治疗非系统受累治疗非系统受累包括关节痛、关节炎、皮疹、疲劳乏力、肌肉疼痛及淋巴结病等，如此时患者血沉增快、免疫球蛋白升高，则上述症状多由炎症造成。关节肌肉疼痛可以使用非笛体抗炎药，滑膜炎时加用瓮氯唾，难治性关节炎可以考虑使用甲氨蝶吟、来氟米特。部分患者可能出现腮腺感染，常表现为单侧腮腺肿大，伴有局部的红、肿、热、痛。若腮腺质地变硬，需警惕腮腺肿瘤的可能。系统受累治疗SS病理基础是以淋巴细胞浸润为主的炎性病变，局部干燥症亦不例外。因此控制炎症反应是治疗的核心。糖皮质激素：对合并有神经系统损害、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗，其剂量应根据病情轻重决定。肾小管酸中毒的患者首选替代疗法，但如果是新发病例，或者是肾脏病理显示为肾小管及其周围以炎性病变为主，也可以考虑糖皮质激素或加免疫抑制剂治疗。務氯唾：200~400mg/d[6~7mg/(kg•d)]口服，可以降低SS患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也可以改善涎腺功能。根据目前的临床资料，当患者除口、眼干的症状外，还出现关节肌肉疼痛、乏力及低热等全身症状时，径氯哇是一个合理的治疗选择。其他免疫抑制剂：对于病情进展迅速者，糖皮质激素可合用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫哩瞟吟、艾拉莫德等。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。对于出现神经系统受累或血小板减少的患者应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，同时应用环磷酰胺。可大剂量静脉输注免疫球蛋白(IVIG)冲击，0.4g/(kg•d)，连用3~5天，需要时可以重复使用，对于合并原发性胆汁性肝硬化者应使用熊去氧胆酸。生物制剂：自身反应性B细胞的异常激活是SS发病的重要因素之一。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab，美罗华)最早被用于B细胞淋巴瘤的治疗，进行B细胞清除治疗可以改善SS病情，对SS常规治疗效果不佳的患者，且对于有严重关节炎、血细胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤者均有较好的疗效。抗肿瘤坏死因子制剂无效。【预后】本病慢性病程，口、眼干燥症状进展缓慢，预后较好。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、肺动脉高压、中枢神经病变、肾小管酸中毒、急性胰腺炎和淋巴瘤者则预后较差。推荐阅读中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指