真性红细胞增多症诊疗规范2022版

真性红细胞增多症诊疗规范2022版真性红细胞增多症(polycythemiavera,PV)，是一种克隆性以红细胞异常增生为主要表现的骨髓增殖性肿瘤。临床特征有皮肤黏膜红紫、脾大和血管及神经系统症状。血液学的特征为红细胞和全血容量绝对增多，血黏度增高，常伴有白细胞和血小板增多。据国外报道年发病率为(0.4-2.6)/!0万，无明显国家和地区间的差别。50-60岁是发病的高峰，也有少数青年和儿童发病。男性发病率略高于女性。依据病程进展，可分三期:①PV前期，仅有轻度红细胞增多;②显性PV期,红细胞显著增多;③衰竭期或PV后骨髓纤维化期(post-PVMF)，血细胞减少，无效造血，骨髓纤维化，髓外造血,脾功能亢进。少数可向MDS和AML发展。【病因与发病机制】PV的发病原因目前尚不清楚。约90%-95%的PV患者可检测到JAK2V617F基因突变(位于第617位的缄氨酸被苯丙氨酸所取代)，另有5%的PV患者为JAK2基因的12号外显子突变。JAK2V617F突变使得酪氨酸激酶过度活化并持续激活JAK2/STATS信号传导途径，最终患者外周血红细胞、血小板和粒细胞增多。但MK2突变并不是引起PV的唯一因素。【临床表现】起病隐匿，偶在血常规检查时发现,也可因血栓形成及出血症状而就诊。主要临床表现有以下几个方面：(-)血管神经系统的表现早期有头痛、头昏、头胀、耳鸣、眩晕、健忘、肢体麻木、出汗等。重者可出现盲点、复视和视力模糊等症状;也可有心绞痛、间歇性跛行。红斑性肢痛多发生在下肢。(二)血栓形成和栓塞症状血栓形成是PV最常见和最重要的并发症，见于约1/3的患者，发生血栓的患者中1/2-3/4为动脉血栓，可发生在脑动脉、冠状动脉和外周动脉，引起脑血栓、心肌梗死等严重后果;静脉血栓主要发生门静脉、肠系膜、下腔静脉、脾和肺静脉等,引起相应器官的症状，如布-加综合征(Budd-Chiarisyndromes)。出血症状仅见于少数患者，常表现为鼻出血、牙龈出血和皮肤瘀点、瘀斑等。高代谢和组胺增高表现易发高尿酸血症、痛风。消化性溃疡发生率较正常人高4~5倍,可引起消化道出血。皮肤瘙痒也常见,10%可伴尊麻疹。PV常见临床特征是面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈暗红色，如醉酒样。球结膜和口腔充血。3/4的患者有脾大，2/3的患者有肝大,1/3的患者有高血压，以收缩压升高明显。【实验室检查】血常规红细胞数大多在(6~10)x1012/L,血红蛋白在(170~240)g/L,血细胞比容为55%-80%,红细胞形态多数正常或轻度大小不一，偶见幼红细胞。有明显出血或多次放血者,红细胞可为小细胞、低色素性。白细胞计数可轻度升高,半数患者血小板增多达(450~1000)x109/Lo骨髓检查增生活跃或明显活跃，粒、红、巨核三系细胞显著增生，尤其以幼红细胞为甚。骨髓细胞外铁和铁粒幼细胞减少或消失。合并骨髓纤维化时网状纤维增加。动脉血氧饱和度及红细胞生成素均在正常范围。由于粒细胞和血小板计数均增高，动脉血氧饱和度应及时测定，否则检测结果易出现低假性氧血症。血液生化及血黏度多数患者血尿酸增高。2/3患者血、尿组安测定增高。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血及尿中EPO水平往往降低，少数正常。嗜中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。总血容量增多及红细胞容量明显增多，血液黏滞度增高,可达正常人的5~8倍。染色体及基因检测90%-95%的PV患者检测到JAK2V617F突变,5%的PV患者可检测到EXON12突变，对PV有极高的诊断价值。染色体异常发生率30%-40%,如9pLOH,del(20q)及8号和9号染色体三体,del(13q)及dup(lq)、del(5q)等。【诊断与鉴别诊断】典型病例皮肤黏膜暗红色，脾大，血红蛋白:男性M165/L,女性M160g/L；红细胞:男性^6.5x1012/L,女性M6.0x1012/L；排除继发性红细胞增多症；诊断并不困难。诊断标准见表16-4-2-1o表16-4-2-1真性红细胞增多症诊断标准(WHO2016)主要标准 ①Hb(男性＞165g/L,女性＞160g/L),或HCT(男性＞49%,女性＞48%),或红细胞量超过正常平均值的25%；骨髓活检示三系细胞高度增生(年龄矫正)，伴多形性成熟巨核细胞；有JAK2V617F突变或JAK2外显子12突变次要标准 血清EPO水平低于正常注：苻合三项主要标准，或符合主要标准①、②和次要标准，即可诊斯。表16-4-2-2各种红细胞增多症的鉴别要点鉴别要点真性红细胞增多症继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症表16-4-2-2各种红细胞增多症的鉴别要点鉴别要点真性红细胞增多症继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症病因不明组织缺氧或异常红细胞生成素增加，见于高山病、发绡血液浓缩，见型先天性心脏病、慢性肺部疾患、肾母细胞瘤等于脱水、烫伤皮肤与黏膜砖红发绡常见不红脾大多罕见无鉴别要点真性红细胞增多症继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症鉴别要点真性红细胞增多症继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症高血压常见无无红细胞容量tt正常血浆容量正常或1正常或i动脉血氧饱和度正常正常或i正常白细胞数t正常正常血小板数t正常正常中性粒细胞碱性磷酸酶积分T正常正常骨髓涂片粒、红、巨核系均增生红系增生粒、红系正常红细胞生成素J或正常t正常血清维生素B12f正常正常JAK2V617F或EXON12突变+--续表注：f壇多；J减少；+阳性;-阴性。治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防post-PVMF和/或急性白血病转化。(-)静脉放血疗效迅速，简单安全。定期的放血治疗保持红细胞数量在正常范围，保持男性血红蛋白水平W140附L,女性血红蛋白水平W120/L,可以避免血栓形成的并发症。每周静脉放血2~3次，每次300~400ml,老年及有心血管疾病患者放血应慎重，每次不超过200~300ml。有条件使用血细胞分离机，可单采红细胞。放血仅减少红细胞,不能抑制骨髓增生；单纯的放血有较高的出血和血栓形成的危险，故放血治疗同时采用骨髓抑制药物更为合适。(二)骨髓抑制药物有效率为80%-85%,适用于血细胞显著增多，反复放血无效者。瓮基服对PV的骨髓抑制作用较好，且一般无致白血病作用。常用剂量为15~20mg/kg,维持白细胞在(3.5~5)x109/L时须间歇服用。径基腋无效者可选用白消安,2~6mg/d；苯丁酸氮芥(CB1348)4~lOmg/d；环磷酰胺100~150mg/d,左旋苯丙酸氮介4~6mg/d；烷化剂有致突变作用。干扰素重组a干扰素作用机制是抑制造血细胞的增殖作用，同时可以抑制血小板衍化生长因子(PDGF)以减少骨髓纤维组织增生。剂量每次300万~500万U,皮下注射，每周3次。阿那格雷(anagrelide)用于PV伴血小板增多而用径基JR不能控制的患者。用法参考本篇第四章第三节“