慢性乙型肝炎诊治新进展赵彩彦教授

慢性乙型肝炎诊治新进展赵彩彦教授流行病学研究新进展实验室诊断研究新进展

治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点主要内容近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降人群HBV标志物模式改变HBV围生期和水平传播减少急性乙型肝炎发病率下降HBeAg阴性乙型肝炎的比例上升HBV变异株增加肝癌的发病率和死亡率下降庄辉.乙型肝炎流行病学研究进展.国外医学.流行病学传染病学分册,2004,31(3):133-135.庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.乙肝疫苗接种

显著减少围生期和水平传播12345678024681012HBsAg阳性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10岁以下儿童HBsAg阳性率1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查2006年龄(岁)庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.1992、2006年HBsAg阳性率年龄分布1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查1~5~10~15~20~30~40~50~024681012HBsAg阳性率(%)19929.710.211.39.611.5年龄(岁)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6

乙肝疫苗接种普遍开展后

青少年的HBsAg阳性率显著下降庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.HBV标志物模式改变我国15岁以下儿童抗-HBc阳性率明显下降，而抗-HBs阳性率则显著上升，年龄越小，变化越明显我国1992年和目前1～4岁组抗-HBs阳性和抗-HBc阳性率抗-HBc阳性庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况WexlerDL.HepatitisBandrefugees:aclinicalperspective.2002.AccessedAugust19,2005.HBV变异株增加S区和前S区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预防无效C区和前C区变异：在亚洲，HBeAg阴性患者平均50％有前C区变异P区变异：最常见的是HBV多聚酶区发生变异，长期应用核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.HBeAg阴性比率上升中国1992年：68.1%2006年：70.5%意大利1975～1985年：42%1997年：89%欧洲、中东及东南亚已上升为：50～90%HBeAg阴性比率增加的主要原因：HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化持续免疫压力导致HBV变异株的选择（主要为前C区和C启动子变异）乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降（急性HBV感染者多为HBeAg阳性）检测方法的灵敏度提高各国HBeAg阴性比率的变化情况庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.肝癌的发病率和死亡率下降1981-1986年0.7/10万1990-1994年0.36/10万台湾6-14岁儿童肝癌发病率：广西隆安县10-19岁肝癌死亡率：1969-19885.7/10万1996-20010.4/10万庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.流行病学研究新进展

实验室诊断研究新进展

治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗

展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗

PegIFNalfa-2a治疗48周,

HBsAg水平可预测3年后HBsAg清除率对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFNalfa-2a(180ug/w)+安慰剂（n=127）或PegIFNalfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d)（n=137）或LAM(100mg/d)单药（n=122）治疗48周，随访24周.

MauriziaRB,etal.HEPATOLOGY2009;49:1141-1150.52%12/232.3%4/1713年后HBsAg清除率(%)30%13/432.6%4/155

48周时HBsAg水平（IU/mL）

≤10>10

48周时HBsAg较基线下降值（log10IU/mL）>1.0≤1.0P<0.0001P<0.0001HBsAg定量检测：HBsAg快速下降可以预测HBsAg转阴

log10HBsAg[IU/mL]HBsAg下降的3种模式GLOBE研究中172例经LdT治疗2年获得HBVDNA检测不到后进入2303研究HBeAg阳性患者,这些患者在基线.24周.第1年.第2年.第3年接受HBsAg定量检测(采用雅培HBsAg检测试剂盒).其中163例有完整标本.K.Wursthorn,EASL2009.Abstract17.在第1年治疗期间，HBsAg快速下降

>1log10IU/mL26%的患者在3年内可实现HBsAg转阴HBsAg定量检测可预测停药后持久应答11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBVDNAPCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上;HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBVDNAPCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上)而停药.谢青.P=0.0490.17周0.210.250.231.491.651.82P=0.031P=0.015P=0.006HBsAg比基线的下降值(－logIU/ml)停药后无持久应答停药后维持持久应答替比夫定治疗104周期间HBsAg水平显著降低，

可预测停药2年维持完全应答瞬时肝弹性测定（FibroScan）

－诊断肝纤维化的新方法一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法可用于诊断CHB患者显著纤维化和肝硬化

流行病学研究新进展实验室诊断研究新进展

治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点药物的药效及安全性特点基线病情特点患者的并发症生育要求经济状况心理状态等可能获得的应答治疗方案优化选择需考虑的因素随访管理问题耐药问题抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择.病毒性肝炎治疗新进展课件.22-27.

ALT≥2ULNandHBVDNA<9logGLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治疗2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.77%61%020406080100

ALT≥2ULN

治疗104周HBVDNA阴转率%n=295n=8056%

总计

n=458HBeAg阳性患者30%47%36%0204060

总计

HBeAg血清学转换率%n=295n=80替比夫定ALT≥2ULN

n=458ALT≥2ULNandHBVDNA<9log基线优化：替比夫定治疗基线ALT≥2ULN且HBVDNA<9log的HBeAg阳性患者104周约50%获得HBeAg血清学转换GLOBE研究基线优化：基线HBVDNA<7log的HBeAg阴性患者治疗104周可获得更高的HBVDNA阴转率及更低的耐药率*p<0.05HBeAg阴性患者**57%66%89%82%0%20%40%60%80%100%

所有患者<7log治疗104周HBVDNA阴转比率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)

*26%21%3%11%0%20%40%60%80%100%所有患者<7log

治疗104周耐药发生率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)*GLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治疗2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.

GLOBE研究LdTLAM加用无交叉耐药的药物每3个月监测一次换用/加用药物或继续治疗每3个月监测一次继续治疗，每6个月监测一次治疗过程中方案优化：

根据应答调整治疗方案提高患者疗效不充分应答HBVDNA>4log10copies/mL

or>2000IU/mL完全应答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分应答HBVDNA300−4log10copies/mL

or60–2000IU/mL

24周:早期疗效预测KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-97.12周:原发性无应答评估初始治疗24周阿德福韦酯组病毒载量

≥4log10copies/ml的患者占阿德福韦酯组的61%阿德福韦酯

替比夫定-0.89log从24周下降的HBVDNA-2.30log换用替比夫定(n=29)阿德福韦酯(n=26)与基线相比血清HBVDNA的平均变化值（log10）阿德福韦酯周治疗过程中方案优化：阿德福韦酯治疗24周时疗效欠佳患者换用替比夫定可明显降低病毒载量ChanLY,etal.AnnInternMed2007;147:745-754.IIIb期随机.对照的国际多中研究,入选的135名HBeAg阳性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗：第一次按照1:2比例随机将患者分成两组：替比夫定组（A组）和阿德福韦酯组（B+C组）。第二次随机是在治疗24周后，阿德福韦酯组再按照1:1的比例将患者随机分成两组：B组继续服用阿德福韦酯继续治疗到52周；C组患者改为服用替比夫定，继续治疗到52周（C组）耐药预防处理方案优化：

强病毒抑制能减少耐药发生的风险阿德福韦144周耐药vs48周病毒载量n=114HBeAg阴性患者拉米夫定长期耐药vs24周病毒载量(中线29月随访)n=159HBeAg阳性患者LocarniniSetal.J.Hepatology2005;42(Suppl2):17Yuenetal.,Hepatology2001;34(4):785-791159HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究(平均随访29.6个月),观察24周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系.114例HBeAg阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗4年,观察48周病毒载量与144周耐药关系管理的优化：4P管理模式预防性Prevention：预防不良依从性和耐药风险预测性Prediction：预测和监测治疗应答及耐药风险，及时采取应对措施个体化Personalization：依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗参与性Participation：通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择.病毒性肝炎治疗新进展课件.22-27.抗病毒治疗的停药问题：慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程2009EASL指南：治疗终点治疗终点血清HBVDNA检测不到(<10-15IU/ml)HBsAg消失伴有/不伴有抗-HBs出现EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.理想治疗终点(HBeAg+与HBeAg-)满意治疗终点(HBeAg+)基本的治疗终点(HBeAg+与HBeAg-)HBV感染完全恢复长期预后改善持续HBeAg血清学转换与患者临床预后改善相关核苷类似物治疗：维持HBVDNA低于检测下限干扰素治疗：停药后持久抑制HBVDNAHBeAg血清学转换2009年EASL指南首次提出有限治疗策略

HBeAg+和HBeAg-患者治疗48周获得HBeAg血清学转换的HBeAg+患者：实现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不到后24到48周可以考虑停药

干扰素治疗核苷（酸）类似物治疗有限治疗策略EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.替比夫定的强病毒抑制和高HBeAg血清学转换使更多患者实现停药目标134数据源于不同的研究,非直接对照242%1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87.2.MaoYM,etal.APASL2009.FP098.3.YaoGB,etal.JHepatol2008;48:A714.4.JiaJD,etal.APASL2009.FP034.

妊娠期妇女儿童老年人异基因造血干细胞移植患者重症乙肝患者肝移植患者特殊人群的抗病毒治疗育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行

利益-风险评估

HBV复制阳性，肝功能正常不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗肝功能轻度异常先保肝治疗，待肝功能恢复正常，稳定3-6月再妊娠肝功能中重度受损积极抗病毒治疗，使用替比夫定或拉米夫定，待达到完全应答，继续治疗6-12月，停药后观察半年，病情稳定后妊娠谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件.35-37.对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素治疗过程中避免怀孕(VI)如妇女在口服抗病毒药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B*级的药物治疗(VI)

APASL指南对育龄期女性患者建议

育龄期女性患者*在动物试验无风险,人体试验未知

LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药核苷（酸）类似物妊娠分类FDA对妊娠分类的定义拉米夫定C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚阿德福韦酯C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚恩替卡韦C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚替比夫定B类动物实验中未发现危险，在人类中尚不清楚在中国替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物（其他均为C级）谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件.35-37.

流行病学研究进展

实验室诊断研究进展

治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化选择-停药问题-特殊人群

展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点潜在的新抗病毒药物作用靶点10.病毒的不同成分进行组装，组成一个新的完整的病毒体细胞外间隙肝细胞HBV与肝细胞膜上的受体结合，进入肝细胞内2.病毒脱壳3.DNA修补4.转录5.四个不同的RNA分子离开细胞核6.mRNA翻译成病毒蛋白的氨基酸序列7.摄取mRNA进入新合成的病毒核心内8.由逆转录酶合成负链9.由DNA聚合酶合成正链11.新的HBV离开肝细胞去感染其他细胞细胞核核苷（酸）类抗病毒药物作用于此设计合成HBV大包膜蛋白的衍生物蛋白来抑制HBV进入细胞的过程尚无针对该靶点的药物德国学者设计出能够持续有效清除含cccDNA的受感染细胞的抗体，目前仍在研究中针对装配过程：血红素加氧酶-1（HO-1）可能成为新的抗病毒选择尚无针对HBV从细胞中释放的药物结论近年来，乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化随着检验新技术发现和应用，实验室