抗血管生成与脑胶质瘤

阿帕替尼治疗与脑胶质瘤艾坦学术专员疾病基础：GBM的流行病学最常见的脑原发恶性肿瘤，占脑原发肿瘤17%，恶性胶质细胞瘤60%1,2最新发病率统计数据2年发病率：3.19/100,000人男性：女性=1.6：1；白人：黑人=2：1发病率随年龄增长而上升，常见于老年患者发病年龄宽泛，初诊平均年龄64岁

1与基因改变有关1包括神经干细胞的抑癌基因和原癌基因异常1预后很差1-2平均生存时间仅10-15个月5年生存率<5%，10年生存率仅2%1《哈里森肿瘤学手册》原著:BruceA.Chabner.主审:刘端祺等.主译:李小梅等.人民军医出版社.2010年9月第1版.22011CBTRUSStatisticalReport:PrimaryBrainandCentralNervousSystemTumorsDiagnosedintheUnitedStatesin2004-2007.神经胶质瘤诊疗流程摘自LJCerulo,/crarticles/CR-gliomas.html.临床/影像学表现手术病理学放疗和辅助治疗随访复发补救性治疗MRI与脑肿瘤诊断一致最大切除可能最大切除不可能最大切口定位或开放活检间变性星形细胞瘤(AA)间变性少突神经胶质瘤(AO)多形性胶质母细胞瘤(GBM)放疗化疗分割(常规)放疗调强适形放疗(MRT)和/或立体定向放射外科手术和/或或化疗联合放疗化疗后放疗术后即刻MRI放疗后2-4周之后每2个月一次疾病复发局部弥散不可切除；之后全身化疗及立体定向放射外科手术用卡氮芥(BCNU)多聚体再次切除(卡氮芥糯米纸胶囊剂或局部放疗及全身化疗)全身化疗直至连续两次失败最佳支持治疗VEGF对GBM的影响VEGF在GBM中的浓度

VEGF水平与GBM血管密度密切相关VEGF在GBM组织囊液中的浓度高于血清与正常脑组织200-300倍VEGF在GBM组织中的浓度较其他中枢神经系统肿瘤更高VEGF对GBM的影响增加肿瘤血管生成增加血管密度促使体内源于GBM的肿瘤干细胞增殖肿瘤分级更高存活率更低1Takano,etal.CancerRes1996;2OkaN,etal.BiochemBiophysResCommun2007;3RobertsW,etal.AmJPathol1998;4CalabreseC,etal.CancerCell2007;5PelesE,etal.Neurosurgery2004;VEGF/VEGF-R是血管生成的重要通路VEGF-R2可激活血管内皮下游效应，影响内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活，在血管发生、生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGF-R1

主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGF-R3

主要与淋巴管的生成相关。/avastin/hcp/rcc/efficacy/role/index.html.阿帕替尼作用机制

——高选择性竞争VEGFR-2的ATP结合位点CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性*：抑制某生物过程、功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度AVASTIN单药或联合伊立替康治疗复发性GBMFriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.入组标准距首次研究治疗前14天内，经磁共振造影(MRI)证实疾病进展疾病可通过“二维衡量”患者经标准放疗同步替莫唑胺治疗KPS≥70%预计生存时间12周以上血液学与肝肾功能充足排除标准既往接受聚苯丙生20与卡莫司汀植入剂、伊立替康或VEGF抑制剂治疗近期颅内出血证据(MRI)具出血倾向、或凝血功能障碍史患有严重的心血管疾病距首次研究治疗前6个月内存在动脉血栓栓塞不可控的高血压患者经组织学证实的首次/第二次胶质母细胞瘤复发患者(N=167)AVASTIN

主要终点6个月PFSORR次要终点OS、PFS、缓解持续时间、安全性II期多中心、开放性、非对照研究AVASTIN伊立替康AVASTIN

10mg/kgiv.q2w伊立替康340mg/m2(给予EIAEDs)或125mg/m2(未给予EIAEDs)q2w治疗持续104周，或至疾病进展R生存情况：PFS与OSFriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.00.20.40.60.81.02468101200.20.40.60.81.026101418时间(月)无进展生存概率时间(月)总生存概率VEGF抑制剂(n=85)VEGF抑制剂+伊立替康(n=82)VEGF抑制剂

(n=85)VEGF抑制剂+伊立替康(n=82)生存情况：PFS与OS6个月PFS较挽救化疗与伊立替康单独治疗提高15%(P<0.0001)FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.疗效VEGF抑制剂VEGF抑制剂+伊立替康中位PFS(月,95%CI)4.2/2.9-5.85.6/4.4-6.2首次复发4.45.5第二次复发3.15.66个月PFS(%,97.5%CI)42.6/29.6-55.550.3/36.8-63.9首次复发46.449第二次复发27.857.1中位OS(月,95%CI)9.2/8.2-10.78.7/7.8-10.9首次复发9.18.7第二次复发9.27.0肿瘤缓解情况FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.缓解率(%)大多患者治疗期间肿瘤缩小FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.肿瘤直径较基线时最大程度减小-120-100-80-60-40-2002040608010020100504030807060-120-100-80-60-40-2002040608010020100504030807060VEGF抑制剂(n=77)VEGF抑制剂+伊立替康(n=74)患者指数总结阿帕替尼IC50=2，强效阻断VEGF-VEGFR2通路研究证实VEGF抑制剂