丙型肝炎的抗病毒治疗

全球丙型肝炎的流行丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因WHO统计：全球HCV的感染率约为3％，估计约亿人感染了HCV，每年新发病例约万例。我国HCV感染率为3.2%,感染者约3800万12020/11/30WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况22020/11/30我国丙型肝炎抗-HCV阳性率为3.2%抗-HCV阳性率（％）国内流行病学调查《中国丙肝防治指南》32020/11/30·抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%，无明显性别差异（1）。·HCV1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。

我国丙型肝炎的流行病学特点1.《中国丙肝防治指南》42020/11/30丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播与HCV感染者性交或不洁性行为抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%经破损皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播方式伴有其它性传播疾病者，特别是HIV者若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性高至4%～7%合并HIV感染时，传播的危险性增至20%HCV病毒载量高可能增加传播的危险性《中国丙肝防治指南》

52020/11/30高危人群经常接触血液或血制品者血友病患者静脉药瘾者血液透析者骨髓和肾移植者心外科患者经常静脉注射患者同性恋、异性恋及性滥者62020/11/30丙肝自然史1～3周在外周血检测到HCVRNA出现临床症状时，仅有50％～70％患者抗-HCV阳性3个月后90％患者抗HCV阳性6个月未清除者约有50％～85％出现慢性化…………20年一般人群发生肝硬化的机会为10％～15％30年后HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1％～3％肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等促进疾病发展《中国丙肝防治指南》感染时间72020/11/30

HCV感染的自然史HCV相关肝硬化的失代偿率约为每年3%～4%,肝癌发生率约为每年1.4%～6.9%。代偿性肝硬化的10年存活率是80%,但是,一旦出现失代偿,存活率显著降低至25%。原发性肝癌是HCV感染者常见和危及生命的并发症82020/11/30IFN治疗影响HCV相关肝硬化的自然史在获得SVR的患者中,5年失代偿率为1%。在获得生物化学应答的患者中,5年的失代偿率约为9.1%基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好标志一旦发生肝硬化、每年约1%～4%的患者发展为肝癌,基线AFP增高的患者发生率更高92020/11/30与疾病进展相关的因素包括:感染的时间、感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制(HIV混合感染、器官移植受者)、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒、ALT增高;ALT增高表明肝脏损害,但ALT正常并不排除显著的肝脏疾病102020/11/30HCV的特性黄病毒科1有包膜2

单股正链RNA(9.6kb)1,33000氨基酸组成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种4T½:

2.7小时2每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV电镜照片112020/11/30·HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白·NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位·NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶HCV基因组结构特点《中国丙肝防治指南》122020/11/30HCV基因型目前可分为6个基因型及不同亚型各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以1a型为主中国、日本、韩国等东亚地区主要为1b、2a基因型为主在意大利、法国等欧洲国家主要以1b型为主4型主要分布在非洲和中东地区5型主要在南非洲地区6型主要分布在香港东南亚地区132020/11/30HCV的治疗干扰素(IFN)治疗三氮唑核苷类制剂如利巴韦林(ribavirin)及其衍生物--其本身对丙肝治疗效果甚微,但与干扰素的联合应用可以增强干扰素的疗效甘草甜素(SNMC)复方制剂核酶:核酶具有剪切特定RNA序列的作用反义核酸多表位DNA疫苗组胺激动剂

HCV蛋白酶抑制剂肌苷酸脱氢酶抑制剂--是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中的一个限速酶142020/11/30慢性HCV感染的患者20%～30%将发展为进展性肝脏疾病,最终发展为肝硬化、肝癌感染20年后肝硬化发生率显著增高,感染30年后HCC发生率显著增高152020/11/30HCV感染的治疗HCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除,表现为以最敏感的方法在血清中检测不到HCVRNA慢性HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包括肝癌在内的肝脏相关并发症162020/11/30治疗策略主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.172020/11/30病毒学应答的定义快速病毒学应答(RVR):治疗4周时血清中HCVRNA检测阴性(<50IU/ml)。早期病毒学应答(EVR):治疗12周血清中HCVRNA检测阴性(<50IU/ml)或比基线降低至少2log。治疗结束时病毒学应答(ETVR):治疗结束时血清中HCVRNA检测阴性。持续病毒学应答(SVR):治疗结束后24周血清中HCVRNA检测阴性(<50IU/ml)。(亚太地区共识)182020/11/30丙肝治疗探明HCV基因组联合利巴韦林提高了干扰素alfa

的疗效普通干扰素alfa治疗24或48周–1周3次–疗效不理想Peg干扰素的发展–1周1次–更进一步提高了疗效1989192020/11/30目前治疗丙肝的临床药物干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素利巴韦林202020/11/30干扰素的血药浓度02550751001251500510152025第二代聚乙二醇干扰素025507510012515002681214标准干扰素时间（小时）MTTFSSW104时间（小时）MTTFSSW168212020/11/30联合治疗优于单药治疗PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或

IFNα治疗

药物选择《中国丙肝防治指南》222020/11/30目前常用药物的应答情况单剂聚乙二醇干扰素无应答者,40%聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR;聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者,10%再治疗获得应答;单剂干扰素治疗复发者,50%聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR;基因2型、3型和低病毒负荷者预测更高的应答;再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬化有益,进而延缓HCC发生232020/11/30影响治疗结果的因素年龄性别病毒基因型病毒负荷纤维化分期(特别是F3,F4)242020/11/30聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的禁忌症现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫痫、肝脏失代偿、妊娠(RBV)、肾功能衰竭(RBV)、严重的心脏疾病(RBV)、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎,或包括自身免疫性肝炎在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病或严重的血管疾病(RBV)、贫血、缺血性血管病(RBV)。(亚太地区共识)252020/11/30262020/11/30丙肝护理1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，症状基本消失。2.给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮酒。3.有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向一侧，密切观察生命体征。272020/11/304.做好消化道隔离，注意血源性传播，严格做到一人一针管一废弃。5.注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发生。6.禁用对肝脏有损害药物。7.定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能，注意干扰素的副作用。8.注意休息，避免劳累。282020/11/309.使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗。292020/11/30谢谢302020/11/30干扰素治疗中应注意以下情况中性粒细胞计数<1.5×109/L、血小板计数<85×109/L、器官移植(肝脏除外)自身免疫性疾病史甲状腺抗体阳性70岁以上312020/11/30干扰素的副作用血细胞降低甲状腺功能异常抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠视觉障碍乏力、肌肉痛头痛恶心、呕吐、食欲减退体重降低低热、皮肤刺激听力障碍、耳鸣间质纤维化脱发322020/11/30利巴韦林的副作用溶血性贫血乏力瘙痒皮疹咳嗽胃肠道不适咽炎致畸(服用利巴韦林期间以及停药6个月内必须采取严格的避孕措施)332020/11/30急性丙型肝炎抗病毒治疗应推迟至(8～16)周,有部分患者可出现自发病毒清除,特别是有症状的患者急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干扰素,也可采用聚乙二醇干扰素感染基因1型的急性肝炎应当治疗24周,感染基因2型或3型的患者应当治疗12周不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVR(亚太地区共识)342020/11/30慢性HCV感染组织学评分F1或以上者是治疗的适应症ALT正常的患者和ALT增高的患者应答率相似,也可以考虑治疗基因2型或基因3型感染者可以不考虑疾病的分期而进行治疗代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法,但应当考虑肝移植(亚太地区共识)352020/11/30治疗对象只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗。《中国丙肝防治指南》362020/11/30慢性基因1型HCV感染推荐以聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗48周;在4周达到快速病毒学应答(RVR)者,可以在24周时停止治疗;在12周取得早期病毒学应答(EVR)者,抗病毒治疗应该持续至48周;在12周未达到EVR者,可以停止抗病毒治疗。(亚太地区共识)372020/11/30慢性基因2型或3型HCV感染推荐干扰素α联合利巴韦林或聚乙二醇干扰素α单剂或联合利巴韦林24周疗程(聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林对于肝硬化或高病毒负荷者可能更有效);有证据表明,基因2型感染者可采用更短的疗程,16