免疫因素不孕诊治进展

免疫因素不孕诊治进展1不孕症病因1.女性因素2.男性因素3.免疫因素4.原因不明因素发生率约7-10%：报道约2-10%左右的不孕症发生与免疫因素有关2Pm2.5分布图生殖免疫学定义：

近年发展起来的生殖生物学与免疫学交叉的边缘学科，着眼于研究生殖医学领域免疫学问题，并丰富和发展免疫学理论，主要包括：神经-生殖系统-免疫调节母-胎免疫调节生育免疫调节性传播疾病免疫调节生殖系统肿瘤免疫学性器官移植免疫学生殖系统免疫治疗学生殖医学研究热点之一3免疫性不孕的诊断标准1.符合不孕症的诊断2.除外导致不孕的其他原因3.可靠的检测方法证实体内存在抗生育的免疫因素4.体外实验证实抗生育的免疫因素干扰精卵结合

（李大金等，生殖免疫学）4上述四项标准中，满足前三项即可作出免疫性不孕症的诊断免疫性不孕治疗方法病因治疗：治疗生殖道感染、精索静脉曲张手术等免疫抑制治疗糖皮质激素避孕套隔绝疗法中药治疗辅助生殖技术（ART）治疗宫腔内人工授精（IUI）体外受精-胚胎移植（IVF-ET）卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）丈夫淋巴细胞注射治疗静脉注射丙种球蛋白治疗抗凝治疗5不孕症免疫因素精子大量特异性抗原表达，引起男性自身免疫、女性同种免疫反应

男性精子免疫异常女性体液免疫异常子宫内膜局部细胞免疫异常子宫内膜局部的免疫细胞功能异常，导致着床失败AZP、ACA影响受精、着床丰有吉，8年制《妇产科学》第三版1955年Rumke和Hellings首次证实男性对自身精子抗体与原有不明不孕有关6男性免疫性不孕相关抗原精子抗原ABO血型抗原精浆中的抗原组织相容性抗原1970年Frllous证实人精子存在HLA、H-Y抗原免疫学研究证实人类精浆中存在血型A、B抗原免疫电泳测定精浆中有8~15种抗原精子特异性抗原精子膜抗原精子顶体酶系统抗原7抗精子免疫性不孕的发病机制导致精子死亡细胞毒抗体致使精子膜受损，介导精子死亡影响精子活力及前向运动抗精子尾部的抗体直接抑制精子活力及前行干扰精子获能或顶体反应抗精子顶体抗体可使顶体过早丢失妨碍精卵结合抗精子头部附近抗体，妨碍精子与透明带及卵细胞膜的相互识别和结合Gameisover8抗精子抗体常用检测方法性交后试验（PCT试验）精子-宫颈粘液接触试验酶联免疫吸附法：新鲜精液、血液、体液混合抗球蛋白反应试验（MAR试验）：WHO和AFS推荐首选方法WHO手册：>50%活动精子表面有标记颗粒附着为（+）免疫珠试验（Immunobead

test，IBT）92015年ASRM关于女性不孕症筛查共识异常的宫颈-粘液产生或精子-宫颈粘液接触试验通常不会是不孕的单一或原发病因，由于传统的PCT试验重复性差、不方便操作、判断主观性大、不能预测怀孕的概率，不建议对不孕症常规行PCT检查10抗精子抗体（AsAb）与不孕大型临床研究表示，MAR试验结果不能预测自然妊娠机会，没有必要对不育夫妇常规筛查AsAb-EstherLeushuis等,FertilityandSterility,November2009未发现AsAb与妊娠丢失或复发性流产相关-JoeLeighSimpson,等，FertilityandSterility,July1996血清AsAb阳性女性行IVF-ET助孕不影响受精率和妊娠率，因此，对ART助孕治疗夫妇常规筛查女性AsAb没有必要

-AvnerHershlag等，FertilityandSterility,May1994AsAb在预测IVF受精失败或受精率低下不敏感，且花费过高-PatrickJCulliganM.D等，FertilityandSterility,May199811女性免疫性不孕相关抗体阴道与宫颈卵巢子宫输卵管有研究发现针对精子抗原的抗体主要存在于宫颈输卵管液中靶抗原在卵巢颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞和间质细胞内产生的自身抗体子宫内膜中抗体随月经周期发生变化阴道和宫颈粘液中可检出抗精子抗体12抗子宫内膜抗体与免疫性不孕机制：干扰受精卵着床影响胚胎发育导致流产早期研究认为EmAb与子宫内膜异位症、不孕、自然流产相关13抗卵巢抗体与免疫性不孕影响卵巢和卵泡的发育和功能，导致：排卵障碍：如PCOS卵巢早衰（POF）经期不规律卵泡发育不良关于AoAb研究不多（Sciencedirect57篇）StevenL.Rabinowe等研究发现早绝经与AoAb有关-FertilityandSterility,March1989F.R.Parikh等认为AoAb可能与IVF卵巢低反应、卵巢功能提前衰退、不良妊娠结局相关-FertilityandSterility,September200614抗透明带抗体与免疫不孕机制：封闭精子受体，阻止精子与透明带结合使透明带变硬，精子难以穿透；即使受精，也因透明带过硬胚胎难以孵出检测方法：目前临床采用的外周血查抗透明带抗体检测方法与临床结局不符WHO推荐采用精子-透明带结合试验，由于研究方法的限制，研究报道很少（Sciencedirect21篇）有望用于免疫避孕领域15抗体检测专家观点目前不孕症临床中不再常规筛查外周血抗精子抗体（AsAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb）、抗卵巢抗体（AoAb）、抗透明带抗体16

复发性流产诊治专家共识抗精子抗体（AsAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb）、抗卵巢抗体（AoAb）与反复自然流产（RSA）的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016抗核抗体(ANA）几乎所有自身免疫性疾病都可出现ANA阳性，没有细胞特异性，但仍与流产相关，尽管没有临床症状，但要注意尤其是反复滴度在1:160以上的患者要重视（属于未分化结缔组织病）建议ANA阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗，泼尼松10-20mg/d对于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受孕，孕期密切监测SLE病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠17复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016甲状腺自身抗体18甲状腺自身抗体阳性与流产甲状腺自身抗体阳性与早产2015年ASRM不孕妇女亚临床甲减指南19甲状腺自身抗体与不孕和流产相关，对于抗体阳性的患者尤其是TSH>2.5mIU/L女性给予甲状腺素片可改善妊娠结局不孕妇女计划妊娠前，建议查TSH，如>4mIU/L应该给予小剂量甲状腺素片虽然甲状腺抗体不推荐作为不孕妇女常规检查，但当反复检查TSH>2.5mIU/L或有其它甲状腺疾病的危险因素时，建议筛查甲状腺自身抗体阳性筛查和治疗的专家共识复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016

建议有条件的医疗机构对原因不明确的RSA患者进行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb)的检查甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素片治疗含硒制剂是否有助于降低流产率，目前，尚无足够的循证医学证据，可酌情选用20APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA、LA及抗β2GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一临床上有5%～20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体--未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%--抗磷脂综合征（Antiphospholipidsyndrome，APS）21对于不孕症及复发性自然流产患者，均应进行APS筛查APS诊断和治疗的专家共识典型APS的诊断：必须至少有1项临床标准+至少1项实验室指标对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病临床标准3次或者3次以上小于妊娠10周的RSA1次或者1次以上大于妊娠10周的流产1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病实验室标准连续两次及以上间隔12周或以上LA阳性ACA或抗β2GPI抗体滴度>第99百分位数22复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016APS诊断和治疗的专家

对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者

对于有RSA病史的或者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者

对于有血栓病史的RSA患者1.可不予特殊治疗2.或小剂量阿司匹林（75mg/d）在确诊妊娠后给予肝素抗凝治疗，5000U皮下注射，每天两次，直到分娩前停药应在妊娠前就开始抗凝治疗23此外，由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后6至12周，既往有血栓者产后可改用华法林复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016APS抗凝治疗对于RSA的APS患者，孕前给予40mg依诺肝素+81mg阿司匹林，可提高0-6个月的临床妊娠率，但不改善6-12个月的妊娠结局和出生率24非典型产科APSAPL阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产，3次或3次以上非连续不明原因的流产）有典型APS临床表现，但APL间歇性阳性者APS实验室指标不满足中高滴度阳性（>第99百分位数），仅是低滴度阳性（第95-99百分位数）25复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016是否抗凝？专家共识：建议对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查APL情况，胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药LIT和静注丙种球蛋白的有效性然而，目前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在争议淋巴细胞免疫治疗（Iymphocyteimmunotherapy.LIT）及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，201626柳叶刀关于单核细胞免疫治疗结论：单核细胞免疫注射治疗不能提高反复自然流产患者的妊娠结局，即使存在多次不明原因流产，未予治疗的对照组仍有65%成功妊娠。并且，我们甚至发现单核细胞治疗组存在更高的流产率和大月份妊娠丢失现象，由于缺乏单核细胞免疫治疗的有效证据，我们不建议单核细胞注射治疗作为不明原因复发流产的治疗27美国FDA关于淋巴细胞免疫治疗（LIT）2002年，基于效益和安全考虑，美国FDA要求暂停LIT治疗，必须进行研究性新药审批28同种免疫型RSA治疗的专家共识复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志，2016虽然目前对LIT或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的URSA，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段29Takehomemessages虽