阿尔兹海默病的药物治疗研

阿尔茨海默病的药物治疗Drugs

for

Alzheimer’s

disease阿尔兹海默病（老年性痴呆）Alzheimer’disease，AD

与年龄高度相关的、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失

AD病程3－20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡一、概述1906,

德国AloisAlzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积1994,

11月5日前美国总统RonaldReagan写信宣布:他患了阿尔茨海默病Alois

Alzheimer1910,Emil

Kraepelin在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为“Alzheimer’s

disease”1986,

发表口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道AugusteDeterRonald

Reagan阿尔茨海默病

Alzheimer’disease，AD老年痴呆的流行病学特点全世界约2000万人患病。男女发病比例相近；我国AD大约有500万。老年性痴呆的发病率：65岁-69岁：

5%;70岁以上：

10%;80岁以上：

30%;85岁以上：〉40%。2030年将有1200万患者。高危国家痴呆的原因变性性阿尔茨海默病(AD)路易体痴呆(LBD)帕金森病痴呆(PDD)血管性额颞叶痴呆(FTD)多发梗塞性痴呆皮克病(Pick)战略性部位的单个梗塞亨廷顿病(HD)皮质下动脉硬化性脑病(BD)运动神经元病低灌注性痴呆多发性硬化出血性痴呆意外损伤感染肌萎缩侧索硬化CADASIL病脑外伤艾滋病合并痴呆进行性核上麻痹脑淀粉样血管病拳击手痴呆克-雅病(CJD)中毒代谢/内分泌肝豆状核变性伴脑血管病的AD脑缺氧单纯疱疹性脑炎酒精中毒维生素B12缺乏原发性丘脑变性结节性动脉炎蛛网膜下腔出血脑膜炎/脑炎重金属中毒叶酸缺乏原发性基底节钙化颞动脉炎一氧化碳中毒神经梅毒有机溶剂中毒甲状腺功能低下痴呆分类阿尔茨海默痴呆（Alzheimer

Dementia，AD）血管性痴呆（Vascular

Dementia，VD）混合性痴呆（mixed

dementia）其他（other

dementia）AßpeptideAß肽AD发病机制（β淀粉样蛋白学说）NeurofibrillaryTangles神经纤维缠结Oxidation氧化Ecitotoxicity兴奋性毒性Inflammation炎性反应Oligomer寡聚体Plaque老年斑神经元功能损伤，变性（胆碱能神经）痴呆发生（认知障碍，记忆障碍等）Amyloid

Protein

(Aß)

is

Central

to

thePathogenesis

of

Alzheimer’s

DiseaseBeta-Secretase

β分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体Fibrillization;plaque

formation形成斑块Synaptotoxicity

(LTP);Neurotoxicity神经毒性(

©

JL

Cummings,

2008

)tau蛋白与微管结合磷酸化去磷酸化tau蛋白与微管解离过度磷酸化PHF形成tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF）阿尔茨海默病的遗传因素淀粉样前体蛋白(amyloid

precursor

protein，APP)基因

21号染色体老素1(presenilin

l，PS1)基因：14号染色体老素2(presenilin

2，PS2)基因：1号染色体载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体前三者与

发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。认知和记忆的功能基础中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性胆缄能神经兴奋传递障碍神经元数目减少常用抗老年痴呆药以改善症状为主·与神经递质有关的药：胆碱酯酶抑制药，他克林等·亲智能药（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物·改善脑循环药物：钙拮抗药，尼莫地平等·其他：神经营养因子等—

、与神经递质有关的药物1

胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrine）属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血浆和组织中的AChE而增加ACh的含量，不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良反应为肝毒性。多奈哌齐（donepezil）为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比：①多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。②外周不良反应很少，患者耐受性较好。加兰他敏（galantamine）属于第二代AChE抑制剂。对神经元中的AChE有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。疗效好，不良反应少，可能成为AD的首选药。从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性（真性）。临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障。石杉碱甲（huperzine）2、胆碱受体激动剂选择性M1受体激动剂毛果芸香碱等M激动剂由于很难透过血脑屏障，疗效较差。占诺美林（xanomeline）口服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高大剂量可改善AD患者的认知功能和行为能力口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应，部分患者不能耐受而中断治疗。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。脑组织对氧、能量需求很大，但无储备，一旦缺血、缺氧即出现代谢障碍，乳酸堆积、ATP减少、神经原变性坏死。如涉及皮层、海马、基底结等智能相关结构时即出现痴呆。AD病人多有动粥，而动粥为AD的危险因素二、

脑循环改善剂钙通道阻断剂·

常用的为对脑血管有高度选择性的钙通道阻断剂。如尼莫地平，氟桂利嗪等。·扩张脑血管，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的有效利用，改善脑细胞代谢。扩张脑血管同时，对外周血管影响小。大剂量时也可影响血压。·抗动脉粥样硬化，抑制血小板聚集·临床主要用于治疗脑血管疾病，脑动脉硬化，血管性痴呆，也可治疗老年性痴呆等。1

拉西坦类（吡咯烷酮衍生物）·包括吡拉西坦（脑复康）,茴拉西坦，奥拉西坦·增强神经递质代谢，调节离子转运，激活、保护并修复大脑神经细胞，起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用·显著改善轻、中度患者的认知能力，但对重度患者无效·可用于治疗老年性、血管性痴呆，脑外伤等所致记忆障碍。三

、脑细胞代谢激活剂（亲智能药）2、麦角碱类二氢麦角碱（甲磺双氢麦角胺，喜德镇）阻断a受体，扩张脑血管，改善脑血流量

作用于DA及5-HT受体，增强神经元的信息传递能力起到活化脑细胞、防治老年性痴呆的作用。用于老年性、血管性痴呆，治疗AD总有效率为73.3%3、胞磷胆碱

(胞二磷胆碱)·本品为核苷衍生物，作用比较广泛·对改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复和苏醒有一定作用·主要用于急性颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍·抗氧化剂如维生素E，司来吉兰·非甾体类抗炎药如布洛芬、消炎痛·雌激素·抗

-淀粉样蛋白药·神经生长因子·人参，党参，绞股蓝，红景天，灵芝等四

其他类AD脑组织自由基增加，脂质过氧化。维生素E

可适度减缓AD进程；

维生素C

具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。长期服用维生素C可预防AD。

司来吉兰

为MAO-B抑制剂，具抗氧化作用，可改善AD病人的认知能力。抗氧化剂服用布洛芬、消炎痛者AD发生率仅为对照组的1/2

美国老化研究所（NIA）发现：服用过阿司匹林以

外的消炎镇痛药（anti-infalmmatorydrugs）的人患AD的相对危险性明显降低

早期观察到的关节炎病人较少患AD，提示消炎镇痛药可减少患AD的危险性非甾体类抗炎药（NASID）雌激素雌激素具有自由基清除作用和神经细胞营养作用。美国对1124名（平均年龄74.2岁）妇女随访5年；

968名从未用过雌激素，其中158名（16.3%）患了

AD；156名曾于绝经后用过雌激素，9名（5.8%）患了AD雌激素与AD：

将成年雌鼠卵巢切除后，海马CA-1区锥体细胞的树突在6天内逐渐减少；雌激素替代疗法可逆转

卵巢切除28周后，学习记忆功能下降，脑内胆碱能神经递质减少；雌激素替代疗法可改善雌激素可阻止脑内NGF

mRNA水平下降雌激素可介导APP的聚集，从而减少

-淀粉酶的聚集

绝经期妇女血浆ApoE水平增高，雌激素替代疗法可使血浆ApoE水平显著减低抗

-淀粉样蛋白药⑴减少Aβ生成APP为Aβ的前体蛋白，可采用基因疗法封闭APP基因，使

APP含量减少，从而Aβ的生成随之减少。合适的溶酶体抑制剂可防止APP水解生成Aβ。选择性地升高α

分泌酶或抑制β、γ

分泌酶的活性能阻止Aβ的生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止Aβ成熟。⑵抑制Aβ沉积β

环糊精(β

cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、层蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过Aβ中央疏水区合成的短肽等抑制Aβ的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断Aβ聚集。美金刚（Memantine）是NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美国上市，且与AchEI有协同作用。谷氨酸受体拮抗剂神经生长因子(nervegrowth

factor，NGF）尚未发现NGF与AD的直接关系，但NGF能减少中枢胆碱能神经原的死亡，但NGF不能通过BBB，可用三种方法解决：将NGF融合入一种transferrin（转移素）单抗中（transferrin存在于大脑毛细血管内皮细胞上）将能产生NGF的重组成纤维细胞转移入脑内利用能促进脑内NGF生物合成的药物：IL-1，糖皮质激素，甲状腺素等神经营养物质中成药和单味药①醒脑冲剂②

加味当归芍药散

可改善AD患者的精神状态③三七改善记忆力和认知功能；抑制β淀粉样蛋白损伤；抗氧化剂脑保护作用④

红景天

可改善模型大鼠大脑、海马中CAT、GSH-PX的含量，从而提高对脑内过量自由基的清除。⑤

海风藤

可选择抑制β-APP基因表达，其提取物HS2能降低参与APP

代谢的PS-1和BACE

mRNA的含量，减少脑内Aβ沉积，为从基因角度防治AD的发生提供了一定的依据。⑥

益智仁、丹参、钩藤

研究发现均具有抑制乙酰胆碱酯酶作用。⑦目前公认的单味药主要有：人参、何首乌、五味子、三七、益智仁、银杏叶提取物、石杉碱甲等。痴呆分类阿尔茨海默痴呆（Alzheimer

Dementia，AD）血管性痴呆（Vascular

Dementia，VD）混合性痴呆（mixed

dementia）其他（other

dementia）Amyloid

Protein

(Aß)

is

Central

to

thePathogenesis

of

Alzheimer’s

DiseaseBeta-Secretase

β分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体Fibrillization;plaque

formation形成斑块Synaptotoxicity

(LTP);Neurotoxicity神经毒性(

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JL

Cummings,

2008

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