巨噬细胞CXCR4HIVgp120趋化因子T细胞凋亡课件

第十九章免疫缺陷病(Immunodeficiency).DeptertmentofmedicalMicrobiologyandImmunology免疫学病案分析患儿李xx,女，7个月。1月前受凉后出现咳嗽，近日加重，5天前无明显诱因头面部、躯干出现许多鲜红色丘疹，皮疹很快波及全身，并形成水泡，病程进行性加重，于当地对症治疗无效，遂到医院就诊入院。体格检查：T36.5℃,P61次/分，R32次/分，全身皮肤可见大小不等、散在其成簇丘水泡疹，疹间皮肤正常，少数水泡破溃及结痂。余未见明显异常。实验室检查：血常规：红细胞4.32×10/L，血红蛋白10g/L，白细胞2.5×10/L；白细胞分类：中性粒细胞79%；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM均正常。尿、大便检查未见异常。胸片、胸部CT：两肺粟粒状阴影，支气管肺炎，胸腺缺如，诊断：先天性胸腺发育不良入院后经给与头孢菌素类抗生素、干扰素等药物治疗，同时给予胸腺肽、丙种球蛋白等增强免疫力及对症支持治疗，患儿病程少有所好转。入院第10天继发中毒性脑病及多器官衰竭，3天后死于败血症。问题：1.该患儿应如何诊断？本病的原因是什么？

2.胸腺在免疫器官中的地位和作用是什么？1229免疫缺陷一、概述二、原发性免疫缺陷病三、继发性免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiencydisease，IDD）

免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。分类：按发病原因：原发和获得性免疫缺陷病按累及免疫成分：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。一、概述Nudemouse(nu/nu)lackingafunctionalthymusleadingtocell-mediatedimmunodeficiency免疫缺陷病的共同特点：①感染：最常见的表现，死亡的主要原因体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染②伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。自身免疫病（SLE、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人14%。③遗传倾向和婴幼儿发病：小于15多为男孩。约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。T、B细胞联合免疫缺陷SevereCombinedImmunodeficiency，SCIDImmunodeficiency免疫缺陷初筛检查特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测定(百白破)体外Ig合成基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数T细胞及亚群计数T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增殖反应活检迟发型皮肤超敏反应HLA定型、染色体分析基因突变分析吞噬细胞缺陷中性粒细胞计数四唑氮兰(NBT)还原试验功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析补体缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他补体成分测定及其功能补体旁路、功能测定免疫缺陷病的主要实验室检查免疫缺陷病的治疗原则病因治疗：基因治疗抗感染：应用抗生素和抗病毒药物免疫重建与免疫增强：移植免疫活性细胞骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA型）幻灯片4（primaryimmunodeficiencydisease，PIDD）二、原发性免疫缺陷病*由于免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全。可分为适应性免疫缺陷（T、B细胞和联合缺陷）和天然免疫缺陷（补体与吞噬细胞缺陷）。T细胞/B细胞联合缺陷补体缺陷2%吞噬细胞缺陷

50%20%10%

18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比T细胞缺陷（一）原发性体液免疫缺陷IgA浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA

选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID性联无丙种球蛋白血症（X-linkedagamma-globulinemia，XLA）首先由Bruton报道，故又称Bruton病。*X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；*X染色体上的Bruton酪氨酸激酶基因缺陷*B细胞发育停滞于前B细胞阶段*血清中各类Ig水平明显降低或缺失（IgG<2g/L）*反复化脓性细菌感染Brutonagammaglobulinemia.Thispatientpresentedwithrecurrentotitis(耳炎)andareasofcellulitis（蜂窝织炎）inthediaperarea.PseudomonasaeruginosaandStaphylococcusaureuswereisolatedfromtheskinlesions.Autoimmunehemolyticanemiaandautoimmuneneutropenia（中性粒细胞减少症）wereconfirmedbythepresenceofautoantibodies.Thepatienthasamutationonexon15,A504T,whichchangedanasparagine（天冬氨酸）residuetoavaline（缬氨酸）residue.*选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传*血清IgA<50mg/L，分泌型IgA极低，IgG、IgM

水平正常或略高*临床症状不明显，可伴自身免疫或超敏反应*缺陷基因不清*普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency，CVID）为IgA和IgG缺陷。患者反复出现化脓性细菌感染。2.选择性IgA缺陷或IgA和IgG缺陷

患者多为男性

*血清IgM增高或正常，但对TD-Ag仅有弱的IgM

应答，IgG、IgA、IgE均明显降低或缺乏，IgD正常或增高*反复胞外细菌感染和某些机会感染*X染色体上CD40L基因突变T细胞与B细胞协同作用受阻。

Ig类别转换障碍3．性联高IgM综合征（X-linkedhyperimmunoglobulinMsyndrome，HIM）幻灯片14XLHM患儿，有严重的腹泻和低蛋白血症，并伴有高热。（二）原发性细胞免疫缺陷

孕娠早期第III、IV咽囊神经嵴发育障碍，胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。1．DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）*胸腺上皮细胞发育不全，T细胞发育障碍，细胞免疫和T细胞依赖的抗体产生缺陷*易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染*胚胎胸腺移植治疗该病有效2．T细胞信号转导的缺陷*

CD3γ链缺陷导致T细胞应答缺陷；*CD3ε链缺失引起T细胞活化缺陷*ZAP-70缺陷患者，CD4+细胞数量正常而CD8+细胞缺失。5%5%50%20%20%常染色体隐性SCID(MHC)X-联SCIDADA缺陷PNP

缺陷

其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷

MHC表达缺陷缺陷产生）（三）联合免疫缺陷

重症联合免疫缺陷（SCID）有性联隐性遗传和常染色体隐性遗传。（1）性联重症联合免疫缺陷病（X-linkedSCID）

1）为性染色体遗传缺陷，约占SCID的50%2）患儿外周血T细胞和NK细胞数量减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。

3）发病机制是：IL-2受体γ链基因突变1．重症联合免疫缺陷病T、B细胞联合免疫缺陷SevereCombinedImmunodeficiency，SCID患SCID的男孩（2）腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷病

ADA或PNP缺陷

核苷酸代谢产物dATP或dGTP蓄积

早期T细胞和B细胞发育停滞于pro-T/-B阶段

T细胞和B细胞缺陷。（3）MHC-I类分子/MHC-II类分子缺陷的SCID*MHC-II类缺陷

CD4+T细胞发育障碍

抗原提呈功能受限

B细胞功能缺陷*MHC-I类缺陷

CD8+T细胞功能缺陷

补体调节成分

C1q-INH遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55）阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）

补体固有成分

C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关

C3反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染补体成分临床表现幻灯片14（四）补体系统缺陷（五）吞噬细胞缺陷1、粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

*粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞<1500/mm2

粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如*病因：髓样干细胞分化障碍*临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎2、吞噬细胞功能缺陷

*粘附功能缺陷（白细胞粘附缺陷LAD）*趋化功能缺陷（懒白细胞综合征）*杀菌功能缺陷（慢性肉芽肿病和Chediak-Higashi综合征）例：慢性肉芽肿病，CGD

编码NADPH氧化酶系统的基因缺陷吞噬细胞缺乏NADPH氧化酶杀菌作用受阻抗原持续存在

CD4+T细胞介导的DTH

形成肉芽肿慢性肉芽肿病(CGD)CGD—皮肤沙雷氏菌属感染

Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿白细胞粘附障碍中性粒细胞的渗出过程

ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC幻灯片14一年中有8次以上中耳炎一年中有2次以上严重鼻窦炎一年中有2次以上肺炎在非常见部位发生深部感染2次以上反复发生深部皮肤或脏器感染需要应用静注抗生素才能清除感染非常见或条件性致病菌感染家庭有PID病史者原发性免疫缺陷病预警信号——症状生长发育仃滞缺乏淋巴结或扁桃体皮肤病变：毛细血管扩张、出血点、皮肤霉菌、红斑性狼疮样皮疹共济失调一岁以后出现的鹅口疮口腔溃疡原发性免疫缺陷病预警信号——体征CooperMA,etal.primaryimmunodeficiencies.AmericanFamilyPhysician(/afp),2003,68(10):2001-2008

许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：营养不良；感染；药物；肿瘤等。三、获得性免疫缺陷病

诱发获得性免疫缺陷病的因素

感染性疾病非感染性疾病

获得性免疫缺陷综合症（一）诱发获得性免疫缺陷病的因素1、感染导致的免疫缺陷病:病毒、细菌、寄生虫2、非感染疾病导致的免疫缺陷

（1）恶性肿瘤（2）营养障碍性疾病（3）医源性免疫缺陷:免疫抑制药物:甲氨蝶呤、糖皮质激素、环孢素的应用

放射性损伤获得性免疫缺陷综合征（AIDS）一、病原体（一）HIV所损伤的靶细胞及其进入细胞的机制HIV包膜蛋白gp120受体CD4辅助受体（CXCR4和CCR5）CD4+T细胞巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞二、致病机制ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)HIV进入细胞的机制：（1）CD4分子：HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合，同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。（2）趋化因子受体：CXCR5、CCR4（3）Fc和补体受体：非中和抗体与病毒结合，经补体受体或Fc受体使HIV植入细胞内。（4）表型混合：HIV-2、HILV-1、疱疹病毒等可与HIV共同感染细胞→新病毒，包膜内有HIV基因组。（5）半乳糖脑苷脂(Galactocerebrosidereceptor)：

HIVgp120与Epithelialcells,Endothelialcellsofbrain,Brainscells(Astroglia,oligodendroglia)结合。Chemokinereceptorsareinvolved,inassociationwithCD4antigen,ininfectionbyHIV(left).Thechemokinecanblockattachmentofthevirustoitsreceptors(middle).MutationsinthechemokinereceptorcanleadtoresistencetoHIVinfection(right)

（三）CD4+

细胞减少机制：

CD4+<300个/ul：出现症状

CD4+<200个/ul：恶化（1）HIV及其包膜蛋白的直接损伤：细胞蛋白合成受抑制；gp120直接使细胞膜通透↑,细胞溶解、破坏gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTL→CD4+T的杀伤HIV编码的超抗原-TCRVβ链，引起的CD4+T死亡感染的早期：1:10,000晚期1:40HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞

为什么CD4细胞消失?1.穿膜、芽生病毒出芽导致细胞被破坏但融合体不常见多数CD4T细胞不是

HIV+可以感染HIV阴性细胞未感染的CD4细胞Gp120阴性细胞融合CD4细胞被破坏

2.多核巨细胞形成被感染的CD4细胞Gp120阳性为什么CD4+细胞在消失？融合体不具有免疫应答功能细胞毒性

T细胞杀伤CD4细胞

3.细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用为什么CD4+细胞在消失?杀伤CD4+细胞

4.游离的Gp120结合CD4抗原，使没有感染的CD4细胞看着象感染细胞

补体介导溶解可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失结合CXCR4导致

TNF-α在细胞表面表达?G蛋白信号?结合CXCR4导致

TNF-α受体II表达CD8细胞

(noCD4antigen)巨噬细胞CXCR4HIVgp120趋化因子T细胞凋亡(2)HIV感染导致免疫功能紊乱gp120干扰T细胞识别抗原和激活gp120诱导自身免疫应答HIV超抗原：细胞无反应性或死亡，B细胞功能紊乱HIV的Vif抑制T细胞信号转导通路诱导免疫抑制：CD4、CD8细胞寿命只有正常细胞的1/3HIV感染的继发损伤巨噬细胞：功能抑制、HIV庇护HIV感染后在细胞内复制，但不杀死细胞故巨噬细胞是HIV的重要庇护所，并可将病毒播散至其它组织树突状细胞：数量减少、功能下降、HIV储存FDC通过Fc受体携带HIV-Ab复合物传染给CD4+T细胞和M

B细胞:功能紊乱、抗体应答下降HIV可多克隆激活B细胞，表现为高免疫球蛋白血症，并产生多种自身抗体（3）HIV免疫逃逸机制表位变异FDC保护潜伏感染三、传染源及传播途经

传染源：HIV感染者传播途经：同性或异性性传播；输血及共用注射器传播；母婴传播等四、HIV特点

潜伏期长，约3-5年，最长可达20年；免疫系统严重损伤(可直接杀伤T4细胞；CTL损伤CD4细胞凋亡)；合并各种类型的机会感染；伴有肿瘤形成临床特点：急性病毒血症期：潜伏期或无症状期：症状期AIDS期感染后2-6周，流感样症状、外周血高病毒血症、CD4+T细胞明显减少外周血HIV相对较低，CD4+T回升至一定水平，但逐渐减少，免疫系统进行性衰竭AIDS相关征候群：发热、盗汗、消瘦、腹泻、炎症性皮肤病、全身淋巴结肿大，有病毒血症。机会性感染：为死亡的主要原因白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、带状疱疹病毒、新型隐球菌、鸟型结核杆菌、鼠弓形虫等恶性肿瘤:Kaposi肉瘤、B细胞淋巴瘤等神经系统疾病:1/3病人可出现，如艾滋病性痴呆AIDSFacialsarcoidosisinAIDS

Oralthrush.（一）免疫学诊断1、HIV抗原检测

ELISA法检测HIVp24，是早期或晚期体内病毒量的间接指标，潜伏期常为（一）。2、抗HIV抗体检测

HIV感染的常规检测指标

ELISA法—初筛免疫印迹--确证3、CD4+T细胞计数该指标是反应HIV感染者免疫系统损伤的最明确的证据，也是疾病临床分期和判断预后的依据。4、HIV核酸检测五、免疫学诊断与防治AIDS预防治原则禁毒、控制性传播严格管理血液及血液制品对高危人群和献血员检查HIV抗原与抗体对意外感染者给予预防性治疗抗病毒抗感染支持疗法对症治疗（二）职业暴露后的处理原则1.用肥皂液和流动水清洗被污染部位2.污染眼部等黏膜时，用大量生理盐水反复冲洗3.如有伤口，应轻柔挤压伤处，尽可能挤出损伤处的血液，再用