抗感染药物的PKPD研究课件

抗感染药物的PKPD研究2023/12/4抗感染药物的PKPD研究

抗菌药物的PK/PD研究福建医科大学附属协和医院药学部刘茂柏E-mail:liumb0591@抗感染药物的PKPD研究2细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。抗感染药物的PKPD研究3选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。抗感染药物的PKPD研究4

内容简介一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学

(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义抗感染药物的PKPD研究5剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学抗感染药物的PKPD研究6●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。●药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。一、抗菌药物的药代动力学抗感染药物的PKPD研究7评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2

h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）抗感染药物的PKPD研究8

吸收（absorption）吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。与吸收相关的PK参数:吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）首过效应（Fmet）抗感染药物的PKPD研究9抗感染药物的PKPD研究10

分布（Distribution）药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。与分布有关的PK常数 ①表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。 ②血浆蛋白结合量(Dp)[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}抗感染药物的PKPD研究11

代谢或生物转化(MetabolismorBiotransformation)

许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。第一步，Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化；第二步，Ⅱ相反应（phaseⅡreaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。生物转化与排泄统称消除。抗感染药物的PKPD研究12肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。

代谢或生物转化

(MetabolismorBiotransformation)

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排泄（Excretion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。肾排泄：青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。抗感染药物的PKPD研究14胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。抗感染药物的PKPD研究15二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)●药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。抗感染药物的PKPD研究16评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围抗感染药物的PKPD研究171、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示，MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率

以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。

抗感染药物的PKPD研究18图浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）抗感染药物的PKPD研究19

3、杀菌曲线

是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。抗感染药物的PKPD研究20

细菌延迟期（速度）计数

杀菌期（持续时间）恢复再生长期

杀菌曲线药物作用时间抗感染药物的PKPD研究21抗生素杀菌曲线抗感染药物的PKPD研究224、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应抗感染药物的PKPD研究23左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：△左氧沙星单用，▲左氧沙星联用，○头孢硫脒单用，●头孢硫脒联用抗感染药物的PKPD研究24

抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。

PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。5.抗生素后效应（PAE）抗感染药物的PKPD研究25TcfuPAE对照组实验组FigPAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1lg的时间

抗感染药物的PKPD研究26PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE抗感染药物的PKPD研究276、抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8抗感染药物的PKPD研究28

7.MPC-防细菌变异浓度

MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438抗感染药物的PKPD研究29服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMPC-防细菌变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。抗感染药物的PKPD研究3010亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损

免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC抗感染药物的PKPD研究31野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增抗感染药物的PKPD研究32莫西沙星400mg血清浓度与MPC的关系

（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L时间（h）血清浓度（mg/L）抗感染药物的PKPD研究33关闭、缩小和避开“突变选择菌”新药调整剂量和方案联合用药抗感染药物的PKPD研究34三、抗菌药物PK/PD研究基本理论

抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。抗感染药物的PKPD研究35

PK/PD模型中各部分的关系抗感染药物的PKPD研究36PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC抗感染药物的PKPD研究37抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。抗感染药物的PKPD研究381、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等抗感染药物的PKPD研究39

SBA或FBA指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins抗感染药物的PKPD研究40抗感染药物的PKPD研究41SBA临床意义比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平；可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；抗感染药物的PKPD研究42

AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125SIT-1h，对G+球菌则为30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24hAUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86抗感染药物的PKPD研究43Cmax/MIC

氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。抗感染药物的PKPD研究44当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2、时间依赖性抗生素抗感染药物的PKPD研究45时间依赖性抗菌药物评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示， %T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果

%T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意抗感染药物的PKPD研究46%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%抗感染药物的PKPD研究47

T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217抗感染药物的PKPD研究48PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短抗感染药物的PKPD研究49MIC对抗生素PD的影响MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明显降低抗感染药物的PKPD研究503、时间依赖性且

抗菌活性持续时间较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：

AUC/MIC，T>MICT1/2ßPAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)抗感染药物的PKPD研究51抗菌药物的PK/PD分类抗感染药物的PKPD研究52四.PK/PD对不同类抗菌药物

给药方案的指导意义抗感染药物的PKPD研究53PK/PD研究

与给药方案的制定与优化

优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药抗感染药物的PKPD研究541、氨基糖苷类药物PK/PD研究

氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药抗感染药物的PKPD研究55氨基糖苷类日剂量单次给药

1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。抗感染药物的PKPD研究56氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。抗感染药物的PKPD研究572、氟喹诺酮类药物PK/PD研究图环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线

抗感染药物的PKPD研究58环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率

抗感染药物的PKPD研究59

氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。抗感染药物的PKPD研究60氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：环丙沙星耐药菌，MIC<4ug/ml氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)抗感染药物的PKPD研究61PK/PD与喹诺酮耐药不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。以往的喹诺酮类耐药可能与低AUIC值相关(CiproAUIC16)（对肺炎链球菌）为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC范围：60—120抗感染药物的PKPD研究62时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用

。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线

3、β-内酰胺类抗生素抗感染药物的PKPD研究63

β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。T>MIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使T>MIC为给药间隔40%~50%以上。抗感染药物的PKPD研究64

T1/2为1~2小时的β-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2~3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为30~60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可