安心护行 从个案分析看创伤骨科患者VTE管理低分子肝素合理应用版本

安心护行从个案分析看创伤骨科患者VTE管理患者概况患者：男，35岁，工作时与同事抬运重物（约1000KG）时脱手砸伤下肢，致下肢畸形，肿胀、疼痛，活动受限，摄片检查发现股骨中下段骨折、胫骨平台骨折、腓骨头骨折（腓骨头骨折对位对线良好）。拟行择期手术股骨干以加压钢板螺钉内固定或髓内钉固定，内侧胫骨平台锁定支撑板固定。针对“下肢多发性骨折患者”

是否需要立即进行“DVT”筛查？A:是B:否√骨折直接或间接导致静脉血管破裂或刺激；制动、卧床、瘫痪及出血性休克易导致静脉血流瘀滞；血液高凝几乎从患者伤后即刻开始为什么需要立即进行“DVT筛查”？骨科创伤患者发生DVT的危险期始于受伤即刻Ref.1Page1右栏倒数第二段1.中华医学会骨科学分会创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-1017伤后即刻至24h，DVT的发生率已超过35%创伤发生后不同时间DVT的发生情况2.陆芸等.骨科创伤患者深静脉血栓危险因素的研究.中华骨科杂志.2007;27(9):693-698为什么需要立即进行“DVT筛查”？Ref.2Page4图9PE栓子75~90%来源于下肢深静脉血栓等肺栓塞(PE)栓子迁移深静脉血栓(DVT)3.张福先等,静脉血栓栓塞症诊断与治疗..人民卫生出版社.2013;239-244Ref.3Page3PE一旦发生，抢救难度大、死亡率高3.张福先等,静脉血栓栓塞症诊断与治疗..人民卫生出版社.2013;239-244PE一旦发生，抢救难度大、死亡率高：术后3个月死亡率超过15%其中11%发病1小时内死亡VTE是骨科大手术患者及创伤骨科患者围手术期重要死亡原因Ref.3Page3Ref.3Page4约80%DVT是临床无症状的约80%DVT是临床无症状的，易漏诊3.张福先等,静脉血栓栓塞症诊断与治疗..人民卫生出版社.2013;239-244Ref.3Page4中国创伤骨科患者DVT筛查与治疗专家共识：

创伤骨科患者:所有患者需常规进行VTE筛查1.中华医学会骨科学分会创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-10174.张先龙吴海山主编人工关节置换临床实践与思考.P122为什么需对所有创伤骨科患者进行血栓筛查？因为创伤患者发生DVT的危险期始于受伤即刻，有些患者在手术前既已发生DVTRef.4Page4如何筛查——第一步A：第一步：D-Dimer（D二聚体）检查+RAPT评分表B：第一步：行彩色超声多普勒检查C：第一步：同时检查D-Dimer和彩色超声多普勒检查√RAPT评分表：(RiskAssessmentProfileforThomboembolism)静脉血栓形成危险度评分

2013《中国创伤骨科患者DVT筛查与治疗的专家共识》推荐的

创伤骨科患者DVT筛查流程建议术前筛查，因为术后短期内患者D-Dimer几乎增高D-Dimer阴性*且RAPT评分＜5分，排除DVTD-Dimer阴性但RAPT评分≥5分，需继续动态监测D-DimerD-Dimer阳性，需进一步行下肢超声检查*各个医院D-Dimer阴性的界值也各不相同，一般认为ELISA法：＜500ug/L为阴性，老年人则应该使用年龄X10ug/L为阴性1.中华医学会骨科学分会.创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-1017阳性D-二聚体检测创伤骨科患者阴性阳性RAPT评分下肢超声检查<5分≥5分排除诊断动态监测D-二聚体阳性排除诊断阴性诊断成立动态监测D-二聚体阴性阳性其他部位影像学检查阴性阳性诊断成立阴性“D-Dimer”结合“RAPT评分”能快速“排除DVT诊断”为什么第一步检查是查“D-Dimer+RAPT？”而不是“B超”？Ref.1Page3右栏图一RAPT—DVT评估量表：

经临床验证显示有很好的预估价值2013年一项2281例创伤患者的前瞻性研究验证该模型，根据RAPT评分表，将患者DVT结果表明：RAPT-DVT评估量表可以很好的评估创伤患者发生VTE的风险。RAPT评分6.TheAmericanJournalofSurgery(2013)205,517-520.Ref.6Page2Fig1D-Dimer的产生和意义纤维蛋白单体在XIIIa因子作用下形成交联纤维蛋白，从而发生凝血；凝血的激活继发性连锁纤溶系统的激活；交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生一种最稳定的特意的肽段D-二聚体；其水平的升高表明存在继发性的纤溶亢进7.马海梅等.1334例创伤骨科患者血浆D-二聚体水平的回顾分析.血栓与止血.2009;15(5):225-2278.郭慕依叶诸榕主编《病理学》P18Ref.7Page2右栏倒数第二段Ref.8Page3图2-2D-二聚体规范的“创伤骨科患者DVT筛查流程”该患者，D-二聚体检查结果为“阴性”此时，还不能完全排除“DVT”，还需结合“RAPT”评分项目得分项目得分病史创伤程度肥胖2胸部AIS＞22恶性肿瘤2腹部AIS＞22VTE病史3头部AIS＞22凝血异常2脊柱骨折3医源性损伤GCS＜8分持续4h以上3中心静脉导管＞24h2下肢复杂骨折424h内输血＞4units2骨盆骨折4手术时间＞2h2脊髓损伤（截瘫、四肢瘫等）4修复或结扎大血管3年龄40-60岁260-75岁3＞75岁41.中华医学会骨科学分会.创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-1017该患者“RAPT”评分为“4分”排除诊断“RAPT”评分表Ref.1Page2右栏表一规范的“创伤骨科患者DVT筛查流程”若该患者D-二聚体检查为阳性则需进行“下肢超声检查”若“阳性”，则确诊DVT1.中华医学会骨科学分会.创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-1017Ref.1Page3右栏图一有中国创伤骨科患者DVT筛查与治疗专家共识：

经筛查后术前确诊DVT患者的治疗策略术前确诊DVT骨科创伤患者建议放入下腔静脉滤器后手术无抗凝禁忌症者给予抗凝治疗根据是否需要“急诊或限期手术”决定下一步治疗方案是否放置下腔静脉滤器，1周后评估：根据有无抗凝禁忌症决定下一步治疗方案给予抗凝治疗4-6周无手术1.中华医学会骨科学分会.创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志.2013;15(12):1013-10172012年ACCPVTE治疗指南指出：对于急性DVT患者，建议使用LMWH优于静脉注射或皮下注射UFHRef.1Page4右栏图2在该患者的D-Dimer检查结果出来前，

是否需要进行VTE预防？A:是B:否√伤后即刻至24h，DVT的发生率已超过35%创伤发生后不同时间DVT的发生情况2.陆芸等.骨科创伤患者深静脉血栓危险因素的研究.中华骨科杂志.2007;27(9):693-698为什么需要立即进行“VTE预防”？Ref.2Page4图9该患者已经排除DVT，

是否还是需要进行VTE预防？A:是B:否√中国创伤骨科患者DVT筛查与治疗专家共识：

骨盆骨折、股骨骨折、膝关节周围骨折和

膝关节以远多发骨折创伤骨科患者：需进行VTE预防5.中华医学会骨科学分会创伤骨科学组中国骨科创伤患者围手术期静脉血栓栓塞症预防的专家共识.中华创伤骨科杂志.2012;14(6):1-3Caprini风险评估模型将髋、骨盆或下肢骨折

的评分定为5分1分2分3分5分41～60岁61～74岁年龄≥75岁卒中（1月内）小手术关节镜手术VTE病史择期关节置换术BMI>25kg/m2大的开放手术（>45分钟）VTE家族史髋、骨盆或下肢骨折腿肿胀腹腔镜手术（>45分钟）因子VLeiden(FVL)突变急性脊髓损伤（1月内）静脉曲张恶性肿瘤凝血酶原G20210A突变妊娠或产后卧病在床>72小时狼疮抗凝物阳性有不明原因的或者习惯性流产史石膏固定抗心磷脂抗体阳性口服避孕药或激素替代疗法中心静脉通路血清同型半胱氨酸升高脓毒症（1月内）肝素诱导的血小板减少症严重肺病，包括肺炎（1月内）其他的先天性或获得性血栓疾病肺功能异常急性心梗充血性心衰（1月内）肠道炎性疾病史需卧床休息的内科患者9.MichaelK.Gould,etal.

CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SRef.9Page17Table7Caprini评分结果显示：

髋、骨盆或下肢骨折患者均属于VTE高危VTE风险分度Caprini评分不采取预防措施VTE发生率极低度危险0＜0.5%低度危险1～21.5%中度危险3～43.0%高度危险≥56.0%9.MichaelK.Gould,etal.

CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SRef.9Page15Table5未采取预防，

多发性骨折患者的DVT发生率为50%5.中华医学会骨科学分会创伤骨科学组中国骨科创伤患者围手术期静脉血栓栓塞症预防的专家共识.中华创伤骨科杂志.2012;14(6):1-3该患者为多发性骨折，如不采取预防，DVT发生率为50%Ref.5Page1右栏第5行

骨科创伤患者，

采取VTE预防措施后，VTE发生率大幅降低一项前瞻性研究，对103例严重骨盆或髋臼骨折患者分析显示：早期采用低分子肝素预防，DVT发生率为3%

10.JBoneJointSurg[Br]2005;87-B:209-12我国一项针对173例下肢骨折患者的单中心研究显示：采用低分子肝素预防，DVT发生率为9.8%

11.天津医药.2011;39(3):268-270我国一项105例老年髋关节周围骨折的单中心研究显示：采用低分子肝素预防，DVT发生率为6.15%

12.重庆医学.2013;25(42):2964-2968Ref.11Page2左栏表2Ref.10Page1Line6Ref.12Page1第一段

如何预防？中国骨科创伤患者围手术期VTE预防专家共识

关于药物预防的建议接受髋部骨折、骨盆骨折、股骨骨折、膝关节周围骨折和膝关节已远多发骨折手术治疗患者术前、术后都应进行预防接受膝关节以远单发骨折手术患者术前、术后都应进行预防根据患者是否存在危险因素*术后进行预防有否*危险因素：高龄、既往VTE病史、肥胖、妊娠、肿瘤、肿瘤治疗、中心静脉置管和慢性静脉瓣膜功能不全5.中华医学会骨科学分会创伤骨科学组中国骨科创伤患者围手术期静脉血栓栓塞症预防的专家共识.中华创伤骨科杂志.2012;14(6):1-3关于不同抗凝措施的疗效比较，专家共识未进行比较也未作出最优推荐；建议参照骨科大手术：ACCP推荐LMWH为骨科大手术VTE预防的一线预防措施Ref.5Page2右栏倒数第1、2段

预防骨科创伤患者VTE，尽早预防疗效更好10.N.Steele,etal.Thromboprophylaxisinpelvicandacetabulartraumasurgery.JBoneJointSurg[Br]2005;87-B:209-12一项前瞻性研究，对103例严重骨盆或髋臼骨折患者分析显示：依诺肝素预防骨科创伤患者VTE：创伤发生24小时内给药优于延迟给药Ref.10Page2右栏table1对于重度创伤患者：

ACCP指南推荐LMWH、UFH和/或机械预防9.CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277S8.4.1.

对于重度创伤患者，建议给予低剂量普通肝素（2C级），LMWH（2C级）或机械预防（首选IPC）（2C级）优于不给予预防。8.4.2.对于重度创伤患者、且伴VTE高度风险（包括急性脊髓损伤、外伤性脑损伤和脊柱手术治疗）的患者，如果没有下肢损伤的禁忌症，则在药物预防的基础上增加机械预防（2C级）备注：指南对于重度创伤患者VTE预防推荐，未提及口服抗凝药物的证据、也未对口服抗凝药做任何推荐P＜0.01预防骨科创伤患者VTE，规范给药疗效更好13.ScottG.Louis,etal.CorrelationofMissedDosesofEnoxaparinWithIncreasedIncidenceofDeepVeinThrombosisinTraumaandGeneralSurgeryPatients.JAMASurg.2014;149(4):365-370.依诺肝素用于创伤和外科患者VTE预防，漏给药DVT发生率高于规范给药Ref.13Page1Results部分

该患者的抗凝药物给药方案确诊为下肢多发性骨折后，排除了药物预防的禁忌症后，即给予依诺肝素40mg，皮下注射术前一晚停用术后第一天恢复使用直至患者出院VTE患者将依诺肝素原研药换成仿制药后发生出血事件Kaffenbergeretal.ClinicalandAppliedThrombosis/Hemostasis2012.18:1044-1062010年，美国一名63岁女性结肠癌VTE患者在使用依诺肝素原研药治疗4年后，换成依诺肝素仿制药继续治疗，在4个月内发生两次引发生命危险的大出血不同低分子肝素的生产工艺不同过氧化物降解亚硝酸降解苄酯裂解（碱性β消除法）肝素酶降解亚硝酸降解帕肝素钠那屈肝素钠依诺肝素汀肝素钠达肝素钠低分子肝素生产工艺在中国上市的

低分子肝素EuropeanPharmacopoeia8.0不同的低分子肝素不可以互换使用Alltheseproductsareindeeddifferentinmanyrespects(molecularmass,physicochemicalproperties,AntiXa/AntiIIaratio,etc.)…各类低分子肝素在很多方面都存在不同，如分子量、理化性质、抗Xa/抗IIa比值等等……——WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUFH,1999LMWHscannot

beusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother.低分子肝素既不能和肝素混用，也不能和其他低分子肝素品种互换使用。——FromtheFoodandDrugAdministration,1993ThevariousLMWHsarenotinterchangeableonaunit-for-unitbasis.不同品种的低分子肝素不可以互换使用。——CHEST,AntithromboticGuidelines,9thEd,2012TheUSAFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672；WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin.1999；Garciaetal.Chest,2012,141:24S-43S国际权威机构及临床指南均认为不同品种的低分子肝素之间不能互换使用依诺肝素原研药——

连续3年，1584个批次检测结果高度稳定对2009年到2011年共1584个批次生产的克赛®抗Xa活性进行检测结果表明：所有受检批次的克赛®抗Xa活性均在目标范围内，保持高度稳定的抗凝活性MartinezC,etal.Reproducibilityoftheanti-FactorXaandanti-FactorIIaassaysappliedtoenoxaparinsolution.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis81–82(2013)138–145中国低分子肝素仿制药的分子量分布与原研药别较大李京,王悦等.药物分析杂志.2013;33:17722013年，中国食品药品检定研究院抽检了国内9个厂家的106批次样品，发现“国产低分子肝素注射剂在产品质